Chorea Huntington
Klassifikation nach ICD-10
Chorea chronica progressiva hereditaria
F02.2*
Demenz bei Chorea Huntington Der autosomal-dominante Erbgang
Die Chorea major (Huntington), auch als Huntingtonsche Chorea oder Huntington-Krankheit bezeichnet (älterer Name: Veitstanz), ist eine bis heute unheilbare erbliche Erkrankung des Gehirns. Oft wird sie, auch im Deutschen, mit HD abgekürzt, was für engl. Huntington's disease steht.
Betroffene leiden an der fortschreitenden Zerstörung eines Bereichs des Gehirns, der für Muskelsteuerung und grundlegende mentale Funktionen wichtig ist, des Striatums. Dort werden Gehirnzellen durch ein fehlerhaftes Eiweiß zerstört, das infolge eines Defekts des sogenannten Huntington-Gens gebildet wird. Die äußeren Krankheitserscheinungen umfassen Störungen des Gefühlslebens, der Muskelsteuerung einschließlich der Mimik (wodurch der Betroffene den Eindruck machen kann, als sei die Erkrankung viel weiter fortgeschritten, als dies tatsächlich der Fall ist) und schließlich der Hirnfunktion insgesamt (im Endstadium Demenz).
Chorea Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte, neurodegenerative Erkrankung, die meist um das 40. Lebensjahr zu ersten Krankheitssymptomen – Bewegungsstörungen und psychischen Symptomen – führt. Die Krankheit nimmt immer einen schweren Verlauf und führt im Durchschnitt 15 Jahre nach den ersten Symptomen zum Tod. Mit wenigen Ausnahmen erkranken alle Merkmalsträger früher oder später (vollständige Penetranz). Seit 1993 lässt sich das die Krankheit verursachende Allel auf dem kurzen Arm des vierten Chromosoms (Genlocus p16.3)[1] nachweisen, auch beim Ungeborenen durch Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie. 2 Epidemiologie
3 Pathophysiologie
3.1 Genetik
3.2 Molekularbiologie
3.3 Neuroanatomie und Physiologie
4 Krankheitsbild
4.1 Verlauf
4.2 Psychische Beschwerden und psychiatrische Symptome
4.3 Bewegungsstörungen
5 Diagnostik
5.1 Ethische Probleme der humangenetischen Diagnostik
6 Therapie
6.1 Behandlung der Bewegungsstörungen
6.2 Behandlung psychischer Symptome
6.3 Neuroprotektive Behandlung
8 Weiterführende Literatur
Herkunft des Namens[Bearbeiten]
Die erste Seite der Publikation von George Huntington
Die Chorea Huntington (chorea, gr. χορεία = Tanz) wurde 1872 von dem New Yorker Arzt George Huntington ausführlich beschrieben. Er beschrieb eine klinische Trias, die lange Zeit Gültigkeit hatte:
erblich (hereditary nature)
psychiatrische Auffälligkeiten und Suizidneigung (insanity and suicide)
schwere Symptome nur im Erwachsenenalter (only in adult life)
Das letzte Kriterium stellte sich später als falsch heraus. Huntington nahm zunächst an, dass die Ausbreitung von Chorea Huntington auf Long Island (Vereinigte Staaten) beschränkt sei. Tatsächlich war die Krankheit aber bereits damals weltweit anzutreffen. Der deutsche Name ist erblicher Veitstanz. Die Bezeichnung Veitstanz, die seit dem 16. Jahrhundert bezeugt ist, hat ihren Ursprung darin, dass als Helfer der heilige Veit (Vitus) angerufen wurde. Wieso gerade dieser Heilige angerufen wurde, ist nicht bekannt.
Mittlerweile ist in allen ärztlichen und sonstigen Fachkreisen die Bezeichnung Chorea Huntington üblich.
Epidemiologie[Bearbeiten]
Chorea Huntington ist eine der häufigsten erblich bedingten Hirnstörungen. Die Prävalenz liegt durchschnittlich im Bereich von etwa 3:100.000. Diese schwankt jedoch von Land zu Land erheblich. Relativ hoch ist sie in Europa mit Ausnahme von Finnland, wo sie bei 4-12:100.000 liegt.
In Deutschland gibt es offiziell rund 10.000 Betroffene (Stand 2014).[2] In einzelnen Populationen, beispielsweise auf Tasmanien und in der Region Zulia in Venezuela gibt es noch weitaus höhere Prävalenzen, was sich zum Teil auf einzelne aus Europa eingewanderte Personen, die das Gen weitervererbt haben (Gründereffekt) zurückführen lässt. Sehr niedrige Prävalenzen findet man dagegen in Schwarzafrika und auch bei Afroamerikanern sowie beispielsweise in Japan, dort liegt die Prävalenzrate niedriger als 1:100.000. Die Neuerkrankungsrate (Inzidenz) liegt im Mittel bei 4:1.000.000. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.
Genetik[Bearbeiten]
Chorea Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit. Dies bedeutet, dass die Nachkommen eines Betroffenen mit einer Wahrscheinlichkeit von mindestens 50 % ebenfalls betroffen sein können – je nachdem, ob der phänotypisch erkrankte Elternteil ein oder zwei mutierte Allele besitzt (zwei mutierte Allele = 100 % Wahrscheinlichkeit für eine Erkrankung). Generationensprünge kommen nicht vor, Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Davon abweichend liegt bei ca. 5 bis 10 Prozent der Patienten eine Neumutation vor. Das Protein, das die Krankheit verursacht, heißt Huntingtin, das dafür codierende Gen liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 (Genlocus p16.3). Chorea Huntington ist eine Trinukleotiderkrankung: Bei gesunden Menschen wiederholt sich das Basentriplett CAG circa 9- bis 35-mal. Bei Kranken kommt dieses Triplett von 36- bis zu 250-mal vor. Dies wird vor allem durch sogenannte „slippage“ (ein Verrutschen der DNA-Polymerase bei der Replikation) oder (unwahrscheinlicher, aber immerhin möglich) durch ein nichtreziprokes (asymmetrisches) Crossing-over verursacht. Je häufiger sich diese Wiederholung ereignet, desto früher tritt die Erkrankung (im Durchschnitt) auf (Antizipationseffekt). Bei Menschen mit einer Anzahl von 36 bis 40 CAG-Wiederholungen gilt eine Ausnahme zur vollständigen Penetranz der Krankheit, das heißt, nicht alle Menschen dieses Genotyps entwickeln die Krankheit, und auch nach einem Gentest sind keine definitiven Vorhersagen möglich.[3] Die juvenile Chorea Huntington manifestiert sich bei über 60 CAG-Tripletts. Es wurde ein Ausbruch im vierten Lebensjahr beschrieben. Bei Vererbung durch den Vater erhöht sich die Zahl der CAG-Tripletts häufiger als bei Vererbung durch die Mutter (Imprinting-Phänomen). Meist findet sich bei einem Elternteil eines Betroffenen mit Neumutation schon eine Anzahl von 30 bis 35 Wiederholungen (Prämutation).
Molekularbiologie[Bearbeiten]
Die aus dem Triplett CAG resultierende mRNA codiert für die Aminosäure Glutamin. Das mutierte Huntingtin besitzt also mehr als die übliche Anzahl an aneinandergereihten Glutamin-Resten. Möglicherweise handelt es sich dabei um eine „Gain-of-Function-Mutation“, das heißt, die normale Funktion des Huntington-Proteins könnte erhalten bleiben, zusätzlich jedoch erhält es weitere – toxische – Eigenschaften. Eine hohe Expression von Huntingtin führt zu amyloidähnlichen Ablagerungen (inclusions) von mutiertem Huntingtin, die vom ARF GTPase-aktivierenden Protein1 gefördert werden,[4] wahrscheinlich auch deshalb, weil der Abbau des mutierten Proteins durch das Proteasom nicht mehr richtig funktioniert. Andererseits wurde von einigen Arbeitsgruppen auch eine Toxizität des freien mutierten Huntingtins nachgewiesen, so dass die Huntington-Aggregate als Schutz angesehen werden können. Die betroffenen Zellen haben einen gestörten Glukosestoffwechsel. Dies führt zu einer gesteigerten Empfindlichkeit gegenüber oxidativem Stress und dem erregenden Neurotransmitter Glutamat. Diese Zellen besitzen besonders viele Glutamatrezeptoren und haben viele eingehende glutamaterge Verbindungen. Trotzdem ist derzeit nur unbefriedigend erklärbar, warum die Toxizität nur in den beschriebenen Arealen nachweisbar ist, obwohl Huntingtin in allen kernhaltigen Zellen gebildet wird.
Die physiologische Funktion von Huntingtin ist schon vollständig geklärt. Es gibt eine Reihe von Hinweisen dafür, dass es eine wichtige Rolle beim intrazellulären Transport von Vesikeln und Organellen spielt.[5] Huntingtin hat funktionelle Ähnlichkeiten mit Ataxin-2. Ataxin-2 ist ein Protein, das eine andere Polyglutaminerkrankung auslöst, nämlich die Spinozerebelläre Ataxie Typ 2.
Neuroanatomie und Physiologie