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42Kapitel 4. Diskussion
Die Zielfindung von auswachsenden Neuronen ist für die Ontogenese des Gehirns ein wichtiger Vorgang. Nur bei einer korrekten Verschaltung der Gehirnareale durch die axonalen Bahnen ist die Funktionalität des Gehirns gewährleistet. In der vorliegenden Arbeit wurden der Einfluß verschiedener Moleküle auf die Wegfindung von afferenten, efferenten und intrinsischen Fasersystemen der hippokampalen Formation untersucht. Dazu wurden die Expressionsmuster und funktionellen Eigenschaften von Sema3A, Sema3C und Netrin-1 sowie die Expressionsmuster ihrer Rezeptoren ermittelt.
4.1 Die Semaphorine Sema 3A und 3C besitzen repulsive Eigenschaften auf verschiedene afferente hippokampale Projektionen
In den äußeren Molekularschichten des Gyrus dentatus terminieren Fasern des Tractus perforans (Abb. 11A). Diese Fasern innervieren die äußere Molekularschicht des Gyrus dentatus in einem dichten Band und sind deutlich abgegrenzt zu den Terminationszonen der kommissuralen und Assoziationsfasern . Hippokampale Regionen, die vom Tractus perforans während des Einwachsens in den Hippokampus vermieden werden, exprimieren Sema3A. Die Expression von Sema3A konnte in der Körnerzellschicht des Gyrus dentatus und an der Grenze zwischen Subiculum und CA1 nachgewiesen werden . Die Expressionsmuster des Sema3A-Rezeptors Neuropilin-1 sowie die repulsive Wirkung dieses Semaphorins auf Explantate aus dem entorhinalen Kortex weisen auf einen funktionellen Zusammenhang zwischen Sema3A und der 43Ausbildung des Tractus perforans hin . Die Expression von Sema3A in der inneren Molekularschicht des Gyrus dentatus hat nach diesem Modell einen repulsiven Effekt auf einwachsende entorhinale Fasern des Tractus perforans, welche den entsprechenden Rezeptor Neuropilin-1 exprimieren. Dadurch wird die innere Molekularschicht zur repulsiven Barriere für einwachsende Fasern, die sich in der äußeren Molekularschicht verzweigen und synaptische Kontakte ausbilden (Abb. 11A). Die Expression von Sema3A an der Verbindungsstelle zwischen Subiculum und CA1 hat möglicherweise die Funktion, die ipsi- und kontralateral projizierenden entorhinalen Fasern in Richtung auf die Pyramidenzellschicht zu leiten (Abb. 11A) . Zusätzlich konnte durch Bindungsstudien mit Sema3A, das mit alkalischer Phosphatase gekoppelt wurde, die Verteilung von Neuropilin-1 in den Terminationszonen extrinsischer Afferenzen gezeigt werden<3>
Dies war besonders in den Molekularschichten des Gyrus dentatus, dem Stratum lacunosum moleculare, dem Stratum oriens und der Fimbria sowie den Moosfasern der Fall. Neuropilin-1 wird in den Molekularschichten des Gyrus dentatus und in den CA-Regionen sowie den Moosfasern exprimiert . Axone von Explantaten aus diesen Regionen wurden durch die repulsive Wirkung von Sema3A in den Zellkulturexperimenten abgestoßen. Explantate aus dem medialen Septum wurden dagegen weder in repulsiver noch in attraktiver Weise in ihrem Wachstumsmuster von Sema3A beeinflußt. Neben der Funktion als Terminationszone für den Tractus perforans, wirkt die Molekularschicht 44möglicherweise auch als repulsive Barriere für die Moosfasern, um sie zur CA3-Region zu leiten (Abb. 11A). Durch den Wegfall dieser repulsiven Barriere nach der Denervierung des Gyrus dentatus können Moosfasern in die Molekularschicht einwachsen . Studien mit dem anterograd transportierten lipophilen Farbstoff DiI, die an fixierten Gehirnen von Sema3A-/- Mäusen durchgeführt wurden (Tracer-Studien), zeigten, daß sich auch der Tractus perforans und die Moosfaserprojektion ohne mit dieser Methode detektierbaren Veränderungen entwickeln (T. Skutella, unpublizierte Beobachtungen). Außerdem entwickeln sich weitere Projektionen, zum Beispiel die thalamokortikalen und die basalen Vorderhirnprojektionen, in Sema3A-/- Mäusen normal . Dies bedeutet, daß Sema3A nicht der ausschließliche Faktor ist, der an der Au