RNA-Viren, die Krankheiten wie Grippe, Gelbfieber oder Ebola verursachen, sind keine selbständig lebensfähigen Organismen. Sie brauchen für ihre Vermehrung lebende Körperzellen – ähnlich wie ein Computervirus für seine Verbreitung die Hard- und Software des infizierten Computers benötigt. Denn RNA-Viren transportieren lediglich virale Erbinformationen (RNA), gewissermaßen ihre eigene Bauanleitung.
Bei einer Infektion schleusen sie ihre RNA in die Körperzelle. Diese beginnt daraufhin, Viren-Bestandteile zu bauen. Erst mit Hilfe der infizierten Zelle kann sich das Virus vermehren. Um Viren an ihrer Vermehrung zu hindern, muss der Körper daher virales Erbgut erkennen. Diese Erkennung erfolgt in der infizierten Zelle im sogenannten Zytoplasma. Allerdings nutzen Zellen auch selbst RNA, etwa als Bauanleitung für körpereigene Proteine.
Molekulare "Passkontrolle"
Virale RNA ist der körpereigenen RNA sehr ähnlich. Die Frage der Forscher lautete daher: Wie schafft es das Immunsystem, die wenigen Kopien viraler RNA im Meer körpereigener RNA zu identifizieren? Die Erkennung viraler RNA im Zytoplasma erfolgt durch zwei sogenannte RNA-Rezeptoren: RIG-I und MDA5.
Während die Funktionsweise von MDA5 noch unklar ist, ist man bei RIG-I einige Schritte weiter: RIG-I überprüft das Kopfende von RNAs. Denn dort sitzt eine Art "Ausweis", an dem RIG-I körpereigene RNA erkennen kann. "Körpereigene RNA ist an ihrem Kopfende mit einer bestimmten chemischen Struktur markiert, der N1-2’O-Methyl-Gruppe", sagt Gunther Hartmann, Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie des Universitätsklinikums Bonn. "Bei dem Erbgut von Viren fehlt diese Markierung", ergänzt der Experte.
Die Bedeutung dieser Markierung war bislang ungeklärt: "Wir konnten nun zeigen, dass sie die korrekte Bindung von RNA an RIG-I verhindert. Körpereigene RNA kann RIG-I also nicht aktivieren, anders als Viren-RNA: Diese dockt an RIG-I an und löst so eine Immunreaktion aus", erläutert Martin Schlee, Forschungsgruppenleiter am Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie.
"Passfälscher" am Werk
Bei dieser Immunantwort werden einerseits antivirale Mechanismen in der Zelle aktiviert. Zudem werden Nachbarzellen alarmiert und Immunzellen rekrutiert, die schließlich wie nach einer Impfung die Bildung eines Immungedächtnisses initiieren.
Doch wie verhindert die N1-2’O-Methyl-Gruppe die Bindung an RIG-I? RIG-I trägt eine Struktur, die beim Bindungsvorgang mit der Methylgruppe kollidiert. "Diese Struktur ist in allen Wirbeltieren und sogar der evolutionsbiologisch alten Seeanemone vorhanden", sagt Schlee.
Manchen Viren gelingt es jedoch, diesen Immunmechanismus zu unterlaufen. So fügt etwa das Gelbfieber-Virus die N1-2’O-Methyl-Gruppe selbst in seine RNA ein und mogelt sich so durch die "Passkontrolle". Die Forscher hoffen nun, den identifizierten Mechanismus für die Entwicklung von neuen Medikamenten nutzen zu können. (red, 15.7.2015) Originalstudie:
A Conserved Histidine in the RNA Sensor RIG-I Controls Immune Tolerance to N1-2′O-Methylated Self RNA
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