MedizinweltOnkologieFacharztwissen Hämatologie OnkologieBuchkapitelHIV-assoziierte Malignome
Klassifikation nach Center for Disease Control and Prevention: CDC-CDC-KlassfikationKlassifikationHIV-InfektionStadien
Laborkategorie (CD4-Zell-Zahl/µl) Klinische Kategorie
A = asymptomatisch B = symptomatisch C = AIDS
> 500 A1 B1 C1
200–499 A2 B2 C2
< 200 A3 B3 C3
Einteilung und Charakteristika von HIV-assoziierten Krebserkrankungen
[mod. nach Gopal et al. 2014]
Krebserkrankung Onkogenes Virus Prävalenz bei HIV-assoziierten Tumoren (%) Zuordnung Infektionsassoziiert/nicht infektionsassoziiert Relatives Risiko im Vergleich zur Nicht-HIV-Bevölkerung
Zervix HPV 100 ADC Assoziiert 3–15
Anus HPV > 90 NADC Assoziiert 10–100
HNO HPV Unbekannt NADC Assoziiert 1,5–3
Lungen – Unbekannt NADC Nicht assoziiert 2–4
Melanom – Unbekannt NADC Nicht assoziiert 2–3
Leber HBV/HCV > 90 NADC Assoziiert 3–10
Kaposi-Sarkom KSHV 100 ADC Assoziiert 100–1.000
Multizentrischer Morbus Castleman KSHV 100 – Assoziiert –
NHL EBV/KSHV ADC Assoziiert 5–50
„Primary Effusion Lymphoma“
EBV/KSHV 50–80/100 ADC Assoziiert –
Primäres ZNS-Lymphom
EBV 100 ADC Assoziiert 100–200
Diffus großzelliges B-NHL
EBV 40–60 ADC Assoziiert 5–20
Burkitt-Lymphom
EBV 30–50 ADC Assoziiert 20–100
Hodgkin Lymphom (HL) EBV > 80 NADC Assoziiert 5–20
HL (noduläre Sklerose)
EBV 20–30 NADC Assoziiert –
HL (gemischtzellig)
EBV > 90 NADC Assoziiert –
HL (lymphozytenarm)
ADC = AIDS-definierende Krebserkrankung; EBV = Epstein-Barr-Virus; HBV = Hepatitis-B-Virus; HCV = Hepatitis-C-Virus; HPV = Humanes Papillomavirus; KSHV = Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus; NADC = nicht AIDS-definierende Krebserkrankung
Staging-Klassfikation des HIV-assoziierten Kaposi-Kaposi-SarkomStagingSarkoms
Geringes Risiko Hohes Risiko
Tumor (T) T0: auf die Haut und/oder auf die lokalen LK beschränkt oder nur geringer Befall der Mundschleimhaut. T1: tumorbedingte Ödeme oder Ulzerationen:
ausgedehnter Befall der Mundhöhle,
gastrointestinaler Befall,
Befall nichtviszeraler Organe (z. B. Lunge, ZNS).
Immunstatus (I) I0: CD4-Zell-Zahl > 200/µl. I1: CD4-Zell-Zahl < 200/µl.
Schweregrad (S) S0:
bisher keine weitere opportunistische Erkrankung oder oraler Soor,
keine B-Symptome1,
Karnofsky-Index ≥ 70 %.
anamnestisch opportunistische Erkrankung oder oraler Soor,
B-Symptome1 vorhanden,
Karnofsky-Index < 70 %,
Vorliegen anderer HIV-assoziierter Erkrankungen.
B-Symptome: Fieber unbekannter Ursache, Nachtschweiß, unerklärter Gewichtsverlust von > 10 %, Durchfall für > 2 Wo. ohne Erregernachweis.
Relatives Tumorerkrankungsrisiko
[Gates und Kaplan 2002, Mbulaiteye et al. 2003]
Tumor n Relatives Erkrankungsrisiko im Vergleich zu Nicht-HIV-Infizierten
Gesamt CD4-Zell-Zahl > 200/µl CD4-Zell-Zahl < 50/µl
Kaposi-Sarkom 1.937 258 140 309
NHL 1.158 78 44 111
Burkitt-Lymphom 201 134 40 109
ZNS-Lymphom 320 175 27 330
Zervixkarzinom 26 9 10 8
Die Tabelle zeigt die „standardisierte Inzidenz Ratio“ (SIR) für AIDS-definierende Tumoren in Abhängigkeit von den CD4-Werten aus einer großen US-amerikanischen Kohorte von 147.596 an AIDS erkrankten Personen.
Auswertung des International Prognostic Index (IPI)
[nach Rossi et al. 1999]
Score Risikogruppe 5-Jahres-Überlebensrate (%) Rate kompletter Remissionen
0–1 Low Risk 73 87
2 Low Intermediate Risk 51 67
3 High Intermediate Risk 43 55
4–5 High Risk 26 44
„dose-adjusted“ R-EPOCH-Protokoll
Medikament Dosis und Applikation Behandlungstage
Rituximab 375 mg/m2 KOF i. v. Tag 0 oder + 1
Etoposid 50 mg/m2/d KOF i. v. Tage + 1 bis + 4 (alle 3 Medikament in einer Dauerinfusion)
Doxorubicin 10 mg/m2/d KOF i. v.
Vincristin 0,4 mg/m2/d KOF i. v.
Cyclophosphamid 750 mg/m2 KOF i. v. Tag + 5
Prednisolon 60 mg/m2 KOF/d p. os Tage + 1 bis + 5
G-CSF (z. B. Neulasta 6 mg s. c.) Tag + 6
Standard ist eine Wiederholung an Tag 21
HIV-assoziierte Malignome
Markus Ruhnke
Epidemiologie und Pathophysiologie1012
Einteilung1012
AIDS-definierende Tumorerkrankungen1012
Nicht-AIDS-definierende Tumorerkrankungen1013
HIV-assoziiertes Kaposi-Sarkom1014
Epidemiologie1015
Ätiologie1015
Histologie1015
Einteilung und Staging-Klassifikation1015
Metastasierungswege1016
Klinik1016
Diagnostik1017
Differenzialdiagnostik1017
Therapeutische Strategie1017
Supportive Therapie1018
Therapeutische Alternativen1018
Sonderfälle1018
Therapie bei Rezidiv1018
Palliative Therapie1019
Nachsorge1019
Prognose1019
HIV-assoziierte hoch maligne Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)1019
Klassifikation1021
Therapieprotokolle1024
HIV-assoziiertes Zervixkarzinom1028
Pathogenese1028
Therapie1028
Stammzelltrans-plantation bei HIV-Infektion1029
Antiinfektive Therapie während der Krebsbehandlung1029
Epidemiologie und Pathophysiologie
Pathophysiologie: HIV-assoziierte MalignomeDer natürliche MalignomeHIV-assoziierte siehe HIV-assoziierte MalignomeVerlauf einer unbehandelten HIV-InfektionHIV-Infektion wird in die folgenden Stadien eingeteilt:
Akute HIV-Erkrankung mit hoher Viruslast im Blut (bis zu 12 Wo. nach Infektion) bzw. asymptomatische, akute Virusinfektion.
Serokonversion bei asymptomatischer HIV-Infektion: HIV-Antikörper sind jetzt nachweisbar, die Viruslast kann negativ werden (Stadium CDC A1–3, Tab. 26.1).
Symptomatische HIV-Infektion: z. B. Begleiterkrankungen wie orale Candidose oder Herpes zoster, jedoch keine opportunistischen Erkrankungen (Stadium CDC B1–3, Tab. 26.1).
Stadium AIDS mit erneut hoher Viruslast (Acquired Immunodeficiency Syndrome) mit Auftreten von opportunistischen Infektionen (z. B. Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie, Toxoplasmose des ZNS, CMV-Retinitis, Mykobakteriose u. a.) oder Tumoren (z. B. Non-Hodgkin-Lymphome; Stadium CDC C1–3, 25.2).
Epidemiologie: Es wird geschätzt, dass ca. 25–40 % der HIV-infizierten Personen an einer malignen Tumorkrankheit erkranken, hiervon ca. 10 % an einem hoch malignen Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Eine jüngere Untersuchung der HIV-Register in den USA von insgesamt 413.080 AIDS-Kranken, die im Zeitraum 1991–2005 erfasst wurden, ergab, dass 79.657 Krebserkrankungen registriert wurden. Dies entspricht einer Inzidenzrate von 2013 pro 100.000 Personenjahren in dieser Patientengruppe. Es ist aber eine Trendumkehr von den AIDS-definierenden Krebserkrankungen (ADC) zu den Nicht-AIDS-definierenden Krebserkrankungen (NADC) zu beobachten [Shiels et al. 2011].
AIDS-definierende Tumorerkrankungen
HIV-assoziierte MalignomeAIDS-definierende TumorerkrankungTumorerkrankungenAIDS-definierende siehe ADC (ADCADC): gleichzeitiges Bestehen einer HIV-Infektion und mind. einer von drei u. g. Tumoren.
Entsprechend der aktuellen Definition der HIV-assoziierten malignen Erkrankungen gelten als AIDS-definierende Tumoren (nach CDC-Gruppe C; Tab. 26.1):
Hoch malignes NHLAggressive NHLHIV-assoziierte siehe HIV-assoziierte hoch maligne NHL. HIV-assoziierte hoch malige NHL
Invasives Invasives Zervixkarzinombei AIDSZervixkarzinom.
Zervikale Dysplasien und das Carcinoma in situ gelten als Erkrankungen, die HIV-assoziiert sind, aber nicht in die AIDS-definierende Kategorie fallen (CDC-Gruppe B; Tab. 26.1).
Die persistierende Lymphadenopathie ohne weitere Krankheitssymptome fällt in die Kategorie CDC-Gruppe A (Tab. 26.1).
Die ADC sind in den letzten 10–15 J. deutlich zurückgegangen, insbes. in der Altersgruppe von 20–39 Jahren. Die NADC werden inzwischen in vergleichbarer Häufigkeit beobachtet. Ob diese Einteilung (von 1992) weiterhin noch zeitgemäß ist, ist unklar.
Nicht-AIDS-definierende Tumorerkrankungen
Tumorerkrankungennicht-AIDS-definierendeBei folgenden Tumorerkrankungen wurde ein im Vergleich zur nicht mit HIV infizierten Bevölkerung ein signifikant gehäuftes Auftreten beobachtet, ohne dass diese Erkrankungen bislang AIDS-definierend sind:
Morbus Hodgkin: Inzidenz bis 20-fach erhöht.
Analkarzinom (s. AWMF-Leitlinie „Anale Dysplasien und Analkarzinom bei HIV-Infizierten: Prävention, Diagnostik und Therapie“ unter www.awmf.org bzw. www.daignet.de).
Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Neoplasien, die ebenfalls gehäuft in Zusammenhang mit einer HIV-Infektion beschrieben wurden:
Hodenkarzinom.
Lungenkarzinom: Inzidenz bis 4-fach erhöht.
Hauttumoren inkl. malignem Melanom.
Leukämien.
Multiples Myelom: Inzidenz bis 12-fach erhöht.
Lippenkarzinom.
Konjunktivalkarzinom.
Leiomyosarkom: nur bei Kindern.
In den USA hat sich die Zahl der AIDS-Kranken zwischen 1991 und 2005 vervierfacht (von 96.179 auf 413.080). Im gleichen Zeitraum ist die Zahl der ADC um den Faktor 3 zurückgegangen (auf 10.325 Erkrankungen), während die Zahl der NADC um den Faktor 3 gestiegen ist (auf 10.059 Erkrankungen). Hierfür wird die älter werdende Bevölkerung von Personen mit HIV-Infektion verantwortlich gemacht, die aufgrund des höheren Lebensalters auch andere Krebserkrankungen erleiden. Am häufigsten werden Lungen-, Anal-, Prostata-, Leber- und Mammakarzinom sowie Morbus Hodgkin beobachtet [Shiels et al. 2011].
Außerdem wird zunehmend empfohlen, zwischen infektions- und nicht infektionsassoziierten Krebserkrankungen bei HIV-infizierten Personen zu unterscheiden (Tab. 26.2) [Gopal et al. 2014].
Die Datenlage zu Therapie und Verlauf dieser NACD ist relativ spärlich, scheint sich aber nicht wesentlich von den entsprechenden Erkrankungen bei nicht HIV-infizierten Personen zu unterscheiden. Deshalb lehnen sich die Diagnostik mit Staging sowie die Therapie an Protokolle bei nicht HIV-infizierten Personen an [Frisch et al. 2001]. Pat. mit NADC sollten analog den Standardprotokollen für diese Tumorerkrankungen behandelt werden.
HIV-assoziiertes Kaposi-Sarkom
Kaposi-SarkomNiedrig maligner, stark vaskularisierter Tumor mit charakteristischer Proliferation von Endothelzellen und Fibroblasten.
Neben dem klassischen Kaposi-Sarkom (bei älteren Männern im Mittelmeerraum vorkommend) und dem endemischen Kaposi-Sarkom (in Äquatorialafrika bei Pat. ohne erkennbare Immunsuppression vorkommend) sind bes. das HIV-assoziierte Kaposi-Sarkom und das Kaposi-Sarkom nach Organtransplantation von Bedeutung.
HIV-assoziiertes Kaposi-Sarkom: in den Industrienationen ca. 20.000-fach häufiger bei HIV-infizierten Personen (in der Prä-HAART-Ära bis ca. 1995, inzwischen stark rückläufig) als in der Normalbevölkerung und ca. 300-fach häufiger im Vergleich zu immunsupprimierten Pat. nach Organtransplantation.
Verhältnis Männer : Frauen = 15 : 1.
Verteilung:
Homosexuelle Männer: ca. 20–30 %.
Heterosexuelle Drogenabhängige (i. v. verabreichte Drogen): 3 %.
Transfusionsempfänger: 3 %.
Frauen und Kinder: 3 %.
Hämophiliepatienten: 1 %.
Inzidenz: von 1990 (ca. 30 Erkrankungen/100.000 Personen) bis 1998 (ca. 3 Erkrankungen/100.000 Personen) gesunken, vermutlich als Effekt der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART). In den USA von 1991–2005 sogar ein Rückgang um 82 % [Shiels et al. 2011].
Deutliche Assoziation mit humanem Herpesvirus Typ 8 (HHV-8, frühere Bezeichnung Kaposi-Sarkom-Herpesvirus = KSHV).
Exzisionsbiopsie mit Routinefärbung (HE-Färbung):
an dermalen Gefäßen und Adnexen ausgerichtete, dünnwandige, oft unvollständige Blutgefäße,
herdförmige Erythrozytenextravasate um die neuen Gefäße herum angeordnet,
Hämosiderinablagerungen,
Spindelzellinfiltrate,
meist unveränderte Epidermis.
Einteilung und Staging-Klassifikation
Klassisches Kaposi-Sarkom,
afrikanisches oder endemisches Kaposi-Sarkom,
Kaposi-Sarkom bei Immunsuppression,
epidemisches Kaposi-Sarkom bei HIV-Infektion.
Staging-Klassifikation
Tab. 26.3 [nach Krown et al. 1989].
Metastasierungswege
Kaposi-SarkomMetastasierungDie wichtigste Unterscheidung ist die Präsentation bei Ersterkrankung: Ein kutanes Kaposi-Sarkom bleibt i. d. R. auf den Befall von Haut und Schleimhaut (Mundhöhle) beschränkt und disseminiert nicht regelhaft in die inneren Organe. Ein primär nichtkutaner Befall von Lungen oder Gastrointestinaltrakt ist seltener und wird bei ca. 30 % der Erkrankungen beobachtet.
Bei rein kutanem Befall bestehen bis auf die (i. d. R. asymptomatischen) Hautbefunde keine Beschwerden!
Lokalisationen
Haut und Schleimhaut.
Mundschleimhautbeteiligung: ca. 30 %.
Lunge: ca. 30 %, insbes. in späten Krankheitsstadien.
Gastrointestinaltrakt.
Leber.
Stadium I: Kaposi-SarkomStadienkutan begrenzt, < 10 Herde bzw. ein anatomischer Bereich (z. B. Arm, Bein, Thorax).
Stadium II: kutan disseminiert, > 10 Herde bzw. mehrere anatomische Bereiche.
Stadium III: viszeraler Befall.
Stadium IV: viszeraler und kutaner Befall.
Inspektion:Kaposi-SarkomDiagnostik i. d. R. typischer Hautbefund mit livide-bräunlichen Makula oder Papeln mit grün-gelblichem Hof und Verfärbung der Tumorumgebung, gelegentlich Umgebungsödeme und Schleimhautbeteiligung (oral, anal etc.).
Gründliche dermatologische Untersuchung inkl. Inspektion von Mundhöhle, Genitalien, Armen, Beinen und Füßen mit Fußsohlen.
Anzahl der Läsionen festhalten sowie deren Lage und Größe dokumentieren!
Diagnosesicherung mittels Hautbiopsie.
Ösophagogastroduodenoskopie ab Stadien II/III.
Rö-Thorax zum Ausschluss eines pulmonalen Befalls. Falls unklarer Befund CT Thorax durchführen. Falls Rö-Thorax/CT Thorax verdächtig, Bronchoskopie.
Eine „Routine-CT“ von Thorax, Abdomen, kleinem Becken und/oder ZNS ist nicht indiziert.
Differenzialdiagnostik
Bei HIV-positiven Risikopatienten: bazilläre AngiomatoseAngiomatose, bazilläre (bakterielle Erkrankung durch Bartonella [B.] spp.). Die Erreger der bazillären Angiomatose sind B. henselae und B. quintanta. Sie lassen sich mikroskopisch im Gewebe, durch serologische Untersuchungen des Bluts oder durch PCR, jedoch sehr schlecht durch eine Kultur (bis auf seltene Fälle mit Bakteriämie) nachweisen. Charakteristisch für die kutanen Läsionen sind scharf begrenzte, schmerzhafte, lividrote Gefäßtumoren.
Therapeutische Strategie
DieKaposi-SarkomTherapie sofortige Einleitung einer HAART ist hinsichtlich des Ansprechens auf eine spezifische Therapie (z. B. Chemo-, Immuntherapie) und des Gesamtüberlebens entscheidend. Die Wahl der Medikamente der HAART scheint zweitrangig zu sein.
Lokale Therapie
Nur bei umschriebenen Befunden. Kaposi-SarkomLokaltherapie
Kryotherapie.
Intraläsionale Instillation von Chemotherapeutika (z. B. Vinblastin 0,2–0,3 mg/ml in einem Volumen von 0,2 ml/m2 KOF) oder von β-hCG bzw. α-Interferon (kasuistisch beschrieben).
Lokale Bestrahlung mit einer Einzeldosis von 4–5 Gy bei einer kumulativen Dosis von 20–30 Gy.
Sehr wirksam bei symptomatischen Befunden und in der palliativen Therapie bei begrenzten Befunden.
Evtl. Exzision: eher nur aus kosmetischen Gründen, da systemische Erkrankung.
Camouflage: wirksame Abdeckung exponierter Regionen, z. B. Gesicht.
Stigmatisierung durch sichtbare Herde berücksichtigen!
Therapie der 1. Wahl und bei Progredienz der Erkrankung: Kaposi-Sarkomsystemische Therapie
Bei CD4-Zell-Zahl > 200/µl.
Dosierung: 3–7 × 3–6(–18) Mio. IE/Wo.
Eine hohe Dosis ist deutlich wirksamer, bringt aber auch erheblich mehr NW mit sich: Fieber, Schüttelfrost, Arthralgien, Neutropenie, Hepatotoxizität → nicht mehr als 6 Mio. IE pro Einzelgabe.
Zusätzlich immer HAART (aktuelle Therapierichtlinien unter http://www.kompetenznetz-hiv.de/therapie/Leitlinien_1.htm).
Raten kompletter Remissionen: bis 70 %.
Chemotherapie:
Indikationen: CD4-Zell-Zahlen < 200/µl: ausgedehnter Hautbefall (> 25 Läsionen); ausgedehnter Hautbefall, der auf eine lokale Therapie nicht anspricht; Beinödeme durch Lymphödem und LK-Befall inguinal (selten elefantiasisartiges Bild); symptomatischer Organbefall.
Chemotherapie der 1. Wahl: liposomales Doxorubicin (Caelyx®) 20 mg/m2 KOF alle 14–21 Tage i. v. (hohe Remissionsraten von > 75 %) oder Daunorubicin (DaunoXome®) 40 mg/m2 KOF alle 14 Tage i. v.
Vincristin (2 mg) + Bleomycin (15 mg) alle 14 Tage i. v. (in randomisierten Studien liposomalem Doxorubicin/Daunorubicin unterlegen).
Paclitaxel 135 mg/m2 KOF alle 3 Wo. i. v. (sehr effektiv bei viszeralem/pulmonalem Befall).
Paclitaxel 1 × 60 mg/m2 KOF/Wo. i. v. für 3 Wochen. Dann 1 Wo. Pause.
Vinorelbin 30 mg/m2 KOF alle 3 Wo. i. v.
Zulassungsbeschränkung für Paclitaxel und Vinorelbin!
Supportive Therapie
BeiKaposi-SarkomSupportivtherapie CD4-Zell-Zahlen < 250/µl Antibiotikaprophylaxe gegen Pneumocystis-jiroveci-Infektion (PcP) bzw. Toxoplasmose: Co-trimoxazol, 480 mg/d (entspricht 1 × 1 Tbl. Cotrim® forte/d).
Bei rezidivierender oraler/vaginaler Candidose: zusätzlich Fluconazol 100 mg/d p. o.
Therapie von Fieber unbekannter Ursache in der Neutropenie: entsprechend den Richtlinien mit Breitspektrumantibiotika (4.10.2).
Therapeutische Alternativen
Der Nutzen einer antiviralen Therapie gegen das HHV-8, z. B. mit Foscarnet, muss als experimentell angesehen werden.
Sonderfälle
Bei Niereninsuffizienz Reduktion der Zytostatikadosis entsprechend Fachinformation.
Interaktion zwischen Vincristin und Itraconazol (z. B. zur Therapie einer Pilzinfektion) mit Steigerung der Neurotoxizität möglich!
Therapie bei Rezidiv
EntscheidendKaposi-SarkomRezidivtherapie ist die Immunrekonstitution mit Verbesserung des Immunstatus und Senkung der HIV-Last durch eine potente antiretrovirale Therapie (HAART). Solange dies gelingt, sind Rezidive sehr selten.
Bei organtransplantierten Pat. ist die Strategie ähnlich: Reduktion der immunsuppressiven Medikation (so weit möglich) sowie ggf. Chemotherapie.
Therapieansätze mit Vascular-Endothelial-Growth-Factor-(VEGF-)Antagonisten, z. B. Bevacizumab, oder Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), z. B. Imatinib, scheinen aus pathogenetischer Sicht sinnvoll zu sein, müssen aber als experimentell angesehen werden.
Bei 8 von 17 Pat. mit HIV-assoziiertem Kaposi-Sarkom wurde eine partielle Remission bei Gabe von Bevacizumab (15 mg/kg i. v. an den Tagen 1 und 8, Wiederholung an Tag 21) beobachtet [Uldrick TS et al. 2012].
Unter Imatinib kam es bei 4 von 5 Männern mit chemotherapierefraktärem Kaposi-Sarkom plus HAART bei einer Dosis von 2 × 300 mg/d zu einem Ansprechen [Cao et al. 2015].
Palliative Therapie
Durch die wirksame HAARTKaposi-SarkomPalliativtherapie ist die Inzidenz des Kaposi-Sarkoms derzeit derart stark zurückgegangen, dass die Erkrankung nur noch sporadisch auftritt und Therapieprobleme kaum bestehen.
Therapieversuch mit Etoposid 50–100 mg/d p. o.
Nach erfolgreicherKaposi-SarkomNachsorge Tumorremission: 3-monatliche klinische Verlaufskontrolle mit Inspektion der initial befallenen Areale an Haut und Schleimhäuten sowie ggf. Rö-Thorax, Abdomensonografie oder CT Abdomen und Haemoccult-Test.
Der Stellenwert des HHV8-Monitorings im Blut erscheint sinnvoll. Die quantitative PCR ist aber teuer und keine „Routine“-Untersuchung in der Virologie.
Wichtigste Kaposi-SarkomPrognoseprognostische Faktoren (nach National Institute of Health, NIH, USA) [Krown et al. 1989]:Tab. 26.3.
Tumorausdehnung (T).
Immunstatus (I).
Schweregrad der Erkrankung (S).
Eine gute Prognose besteht bei ausschließlichem Befall der Haut, Fehlen einer B-Symptomatik und CD4-Zell-Zahlen > 150/µl.
HIV-assoziierte hoch maligne Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)
Typische Unterschiede zu NHL bei nicht mit HIV infizierten Personen
Sehr häufig bei Diagnosestellung bereits disseminierte Erkrankung, HIV-assoziierte hoch malige NHL
sehr aggressiver (schneller) Verlauf,
überwiegend Lymphome vom B-Zell-Typ.
HIV-assoziierte NHL sind nach dem Kaposi-Sarkom die zweithäufigste maligne HIV-assoziierte Erkrankung. Bis zu 10 % aller HIV-Infizierten erkranken im Verlauf der HIV-Erkrankung an einem aggressiven NHL.
Das relative Risiko im Vergleich zur nicht HIV-infizierten Bevölkerung, an einem Tumor zu erkranken, ist deutlich erhöht: Tab. 26.4.
Das HIV-assoziierte NHL tritt mit einer ca. 200-fach höheren Inzidenz bei HIV-infizierten Personen auf als bei Gesunden.
Unter den NHL hat das primäre ZNS-Lymphom im Vergleich zum Auftreten in der nicht HIV-infizierten Normalbevölkerung die höchste Inzidenz (Inzidenz > 3.000-fach erhöht).
Männer kaukasischen Ursprungs erkranken 2-mal häufiger als farbige Männer, Männer öfter als Frauen.
HIV-assoziierte NHL sind fast ausschließlich B-Zell-Lymphome, die als polyklonale oder monoklonale Tumorerkrankung mit EBV-Infektion auftreten können.
Allerdings besteht bei vielen HIV-assoziierten Lymphomen (nur zu ca. 40 %) im Unterschied zu den Lymphomen nach Organtransplantation oder dem endemischen Burkitt-Lymphom keine aktive EBV-Infektion. Das Fehlen von EBV wird u. a. durch das Fehlen des viralen Komplementrezeptors CD21 auf den Lymphomzelloberflächen erklärt. Im Unterschied zu den systemischen NHL lässt sich im primären ZNS-Lymphom typischerweise EBV-Genom nachweisen. Bei den diffus großzelligen Lymphomen findet sich typischerweise kein c-myc-Rearrangement.
HIV-assoziierte hoch malige NHLHistologieDie aggressiven HIV-assoziierten NHL lassen sich in 3 histologische Gruppen (nach WHO) aufteilen:
Reifzellige B-NHL (Small Non-cleaved Cell LymphomaSmall Non-cleaved Cell Lymphoma siehe SNCCL, SNCCLSNCCL):
Klassisches Burkitt-Lymphom (BL)Burkitt-Lymphom.
Burkittähnliches Lymphom (Burkitt-like Lymphoma)Burkitt-like-Lymphoma: ca. 40 %.
Diffus großzelliges B-NHL (Diffuse Large Cell Lymphoma, DLBCL)DLBCL:
Zentroblastisches LymphomLymphomzentroblastisches siehe LNCCL (Large Non-cleaved Cell LymphomaLarge Non-cleaved Cell Lymphoma siehe LNCCL, LNCCL)LNCCL: ca. 25 %.
Immunoblastisches Lymphom.
Großzellig anaplastisches B-NHL (CD30-pos.).
Plasmoblastisches Lymphom.
Aus dem LK-Gewebe muss eine adäquate Immunphänotypisierung erfolgen. Die Paraffinschnitte sollten immunhistochemisch gefärbt werden mit CD45, CD20, CD3, CD10, BCL2, BCL6, KI-67, CD 138, κ/λ-Leichtketten, HHV8, Epstein-Barr-Virus (EBER) (http://www.nccn.org/).
Grundsätzlich sollte immer der entsprechende Lymphomsubtyp eindeutig identifiziert werden (Einsenden der Probe in ein Lymphknotenreferenzlabor).
HIV-assoziierte hoch malige NHLKlassifikationHIV-assoziierte aggressive Lymphome können in 3 klinische Formen eingeteilt werden, wobei das systemische aggressive (hoch maligne) NHL am häufigsten ist:
Systemisches aggressives NHL vom B-Zell-Typ: ca. 85 %.
Primäres ZNS-Lymphom: ca. 10 %.
Primäres „Body-Cavity“-Body-Cavity-LymphomprimäresLymphom oder „Primary-Effusion“-Primary-Effusion-LymphomLymphom: < 5 %.
Indolente Lymphome sind selten. Angaben zur Inzidenz liegen nicht vor.
Zur EinschätzungHIV-assoziierte hoch malige NHLPrognose der Prognose ist – ähnlich wie bei den nicht HIV-assoziierten aggressiven NHL – der International Prognostic Index (IPI, 13.1.5) geeignet [The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project 1993]:
Kriterien (je 1 Punkt):
Alter > 60 J.,
Serum-LDH-Aktivität erhöht,
ECOG-Performance-Status ≥ 2,
Ann-Arbor-Stadium III oder IV,
Anzahl der extranodalen Manifestationen > 1.
Entsprechend dieser Einteilung können bis zu 5 Punkte vergeben und als Score in die Auswertung einbezogen werden (Tab. 26.5).
Da der Großteil der Pat. jünger ist als 60 J., kann der Altersfaktor weggelassen werden. Entsprechend Rossi et al. [1999] korreliert die Immunlage (CD4-pos. Lymphozyten, CD4/CD8-Ratio) sehr gut mit dem IPI, sodass diese nicht zusätzlich berücksichtigt werden muss.
Die Stadieneinteilung der NHL erfolgt grundsätzlich nach der Ann-Arbor-Klassifikation (12.1.3, Tab. 12.1).
Häufig bestehen bereits bei der Erstdiagnostik extranodale Manifestationen mit entsprechenden Organsymptomen: ZNS mit Meningeosis (oder primäres ZNS-NHL), Gastrointestinaltrakt, HNO-Bereich, Lunge, Leber, Knochenmark.
Grundsätzlich beinhaltet die Staging-Diagnostik Liquor- und Knochenmarkpunktion.
Eine Disseminierung tritt bei primärem ZNS-NHL selten auf.
Es sind keine typischen Alarmsignale vorhanden, da die Symptome der Erkrankung (B-Symptomatik etc.) häufig unspezifisch sind.
Unspezifische konstitutionelle Symptome (B-Symptome): Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust.
LK-Schwellungen (v. a. einseitig) mit rascher Progredienz.
Häufig extranodale Manifestationen mit entsprechenden Organsymptomen 26.2.1).
Bei „Body-Cavity“-Lymphomen unklarer, i. d. R. einseitiger Pleura- oder Perikarderguss oder auch selten Aszites.
Immer eine zytologische und virologische Untersuchung der Ergussflüssigkeit durchführen! Assoziation mit HHV8 bzw. Kaposi-Sarkom-Herpesvirus (KSHV).
HIV-assoziierte hoch malige NHLDiagnostikJedes unklare Fieber bei HIV-Infektion kann grundsätzlich ein Hinweis auf ein malignes Lymphom (NHL oder Morbus Hodgkin) sein:
Fokussuche mit u. a. LK-Exstirpation/Organbiopsie zur histologischen Untersuchung.
Die LK-Aspiration zur zytologischen Untersuchung oder die sonografisch gesteuerte LK-Punktion ist i. d. R. nicht ausreichend, sondern es ist eine LK-Entnahme erforderlich.
Wegen der oftmals schwierigen histologischen Befundung immer Gewebe in einer LK-Referenzpathologie untersuchen lassen.
Umfassende körperliche Untersuchung.
Staging-Diagnostik wie bei NHL (13.1.6): CT Thorax, CT Abdomen, ggf. CT Hals, CT ZNS mit Kontrastmittel und/oder PET/CT.
Liquorpunktion mit Bestimmung von Zellzahl, Eiweißgehalt und LDH-Aktivität sowie EBV-PCR und Zytologie.
Der Nachweis von EBV-DNA im Liquor ist sehr spezifisch für den Nachweis eines zerebralen Lymphoms.
Immer Knochenmarkpunktion zur zytologischen und histologischen Untersuchung.
Oft hilfreich, da auch viele Infektionen mit einem disseminierten Knochenmarkbefall einhergehen.
Virusdiagnostik: „Body-Cavity“-Lymphome sind eng mit HHV8 und EBV korreliert. Sie treten i. d. R. nur mit unklarem z. B. Pleuraerguss auf.
Labordiagnostik: LDH, β2-Mikroglobulin (Tumormarker zum Nachweis bzw. Monitoring maligner Lymphome), CD4-pos. Lymphozyten mit CD4/CD8-Ratio, HIV-Last quantitativ (RNA-Kopien/ml).
Abgrenzung einer Mykobakteriose (Tuberkulose oder atypische Mykobakteriose) bei unklaren Lymphomen: mikroskopische Untersuchung des Materials auf säurefeste Stäbchen und Anlage einer Mykobakterienkultur.
Bei unklarer ZNS-Raumforderung muss immer an eine Toxoplasmoseenzephalitis gedacht werden!
Im Unterschied zum Lymphom meist mehrere zerebrale Herde.
MRT sensitiver als CT.
Versuch der Eingrenzung mittels Toxoplasmoseserologie (aus dem Serum): Fällt diese negativ aus, ist dies als Hinweis auf ein ZNS-Lymphom zu werten. Eine neg. Toxoplasmoseserologie (Bestimmung von IgG/IgM mittels ELISA) schließt eine zerebrale Toxoplasmose fast aus! Zusätzlich ist eine Toxoplasmose-PCR im Liquor sinnvoll.
Definitiv beweisende Diagnosestellung nur durch stereotaktische ZNS-Biopsie möglich (soweit der Herd mittels Punktion erreichbar ist).
Aus pragmatischen Gründen wird meist eine gegen die Toxoplasmose gerichtete Antibiotikatherapie (Pyrimethamin 200 mg als Loading Dose an Tag 1 und anschließend 75 mg/d, plus Leukovorin 10 mg/d, bzw. Clindamycin 4 × 600 mg/d, plus Sulfadiazin 4 × 1.500 mg/d; alles p. o.) für ca. 10–14 Tage begonnen und bei fehlendem klinischem Ansprechen eine invasive ZNS-Diagnostik eingeleitet. Grundsätzlich wird die antibiotische Therapie bei ZNS-Toxoplasmose für 6 Wo. durchgeführt.
HIV-assoziierte hoch malige NHLTherapieDas therapeutische Vorgehen entspricht prinzipiell dem Vorgehen in der Primärtherapie der NHL bei nicht HIV-infizierten Personen. In der Rezidiv- oder Salvage-Therapiesituation sind allerdings bislang keine Protokolle etabliert, wie z. B. Hochdosischemotherapie mit autologer peripherer Blutstammzell-Re-Infusion (Auto-PBSCT) oder allogene Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation (Allo-PBSCT/-KMT), da Komplikationen durch die Transplantation aufgrund der schon vor Transplantation bestehenden T-Zell-Immunsuppression befürchtet werden. Einzelne Kasuistiken zeigen aber, dass dieses Vorgehen auch bei HIV-infizierten Personen möglich ist und zunehmend durchgeführt wird [Krishnan et al. 2001, Kang et al. 2002]. Diese Behandlung sollte nur in einem hämatologischen Zentrum mit entsprechender Expertise erfolgen.
Grundsätzlich wird – falls noch nicht erfolgt – nach dem ersten CHOP-Zyklus mit einer HAART begonnen (s. u.; signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit!).
Als Standardschema gilt für die diffus großzelligen und die plasmablastischen NHL in allen Stadien eine Chemotherapie mit 6 (bis evtl. 8) Zyklen nach dem Rituximab-CHOP-Schema oder alternativ das sog. „dose adjusted Rituximab-EPOCH“-Protokoll (daR-EPOCH; Tab. 26.6). Für das Burkitt- und das Burkitt-like-NHL wird das Therapieprotokoll analog des Studienprotokolls GMALL-B-ALL/NHL-05/93 bzw. GMALL-B-ALL/NHL-2002 verwendet (s. http://www.kompetenznetz-leukaemie.de). Die Deutsche HIV-NHL-Studiengruppe hatte eine Unterteilung in Normalrisiko (Pat. im Stadium IA mit abdominalem Befall sowie Pat. im Stadium IE und in jedem höheren Stadium) und Hochrisiko (2 von 3 der folgenden Kriterien müssen erfüllt sein: Aktivitätsindex der WHO von 3/4, CD4-Lymphozyten-Zahl < 50/µl, opportunistische Infektion in der Anamnese bzw. aktiv) vorgenommen, wobei die Hochrisikogruppe mit einem auf 75 % reduzierten CHOP-Schema behandelt wurde. Die zusätzliche Gabe von Rituximab (R-CHOP) hat in einer ersten Studie zu einem verschlechterten (!) Ansprechen durch eine hohe Rate an tödlichen Infektionen geführt, was auf eine erhöhte Rate von bakteriellen Infektionen zurückzuführen ist. Neuere Daten zeigen, dass die Kombination R-CHOP unter einer antibiotischen Prophylaxe sicher und ähnlich effektiv ist wie bei Nicht HIV-infizierten Personen. Daher wird inzwischen die Chemoimmuntherapie (R-CHOP oder R-EPOCH) als Standard empfohlen [Hentrich et al. 2014].
Therapieprotokolle
R-CHOP-Protokoll
CHOP-Protokoll, bei HIV-assoziiertem NHLDas R-CHOP-Protokoll ist ausführlich an anderer Stelle (13) dargestellt.
Zusätzlich 15 mg Methotrexat (MTX) bei Diagnosestellung intrathekal im Rahmen der diagnostischen Liquorpunktion.
Außer in begrenzten Stadien (Ann-Arbor-Stadium I; 12.1.3, Tab. 12.1) regelmäßig bei Beginn jedes R-CHOP-Zyklus 15 mg MTX intrathekal.
Bei Nachweis einer Meningeosis lymphomatosa 1–2 ×/Wo. 15 mg MTX intrathekal bis zur Sanierung. Anschließend regelmäßig 15 mg MTX intrathekal bei Wiederholung jedes R-CHOP-Therapiezyklus.
Tab. 26.6.
B-ALL-Protokoll für Burkitt- und Burkitt-like-NHL (analog GMALL-B-ALL/NHL-2002)
B-ALL-Protokoll, für Burkitt und Burkitt-like-NHL8.1.7. Siehe http://www.kompetenznetz-leukaemie.de.
Diese Therapie darf nur in hämatologisch spezialisierten Abteilungen durchgeführt werden.
Falls nicht schon erfolgt, wird frühzeitig eine antiretrovirale Therapie begonnen, spätestens mit dem 2. Chemotherapiezyklus. Die Remissionsraten nach dem 1. R-CHOP-Zyklus sind häufig hoch (> 75 %), jedoch treten zu ca. 50 % Rezidive auf bzw. die Erkrankung ist dann unter laufender Chemotherapie therapierefraktär. Ein Problem ist das Auftreten einer Meningeosis lymphomatosa selbst bei Remission der initialen Lymphommanifestationen. Hier muss regelmäßig bei jedem Therapiezyklus ein möglicher ZNS-Befall ausgeschlossen werden (Liquorpunktion).
Immer rasche Einleitung einer HAART, spätestens mit Beginn des 2. R-CHOP-Zyklus.
HIV-assoziierte hoch malige NHLSupportivtherapieAntiemese vor Chemotherapie, z. B. 5 mg Tropisetron (Navoban®) ± 80/120 mg Aprepitant (Emend®).
G-CSF an Tag 6 s. c. (fakultativ), z. B. Neulasta®, einmalig 1 Amp. an Tag + 4.
Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie-Prophylaxe mit Co-trimoxazol 1 Tbl./d (80 mg Trimethoprim/400 mg Sulfamethoxazol).
Bei oraler Candidose Prophylaxe mit Fluconazol (100 mg/d) für die Dauer des gesamten Chemotherapiezyklus.
Wichtig ist immer die rasche Einleitung einer antiretroviralen Therapie (HAART), spätestens mit Beginn des 2. Zyklus R-CHOP. Zur Vermeidung einer Hämatotoxizität unter Chemotherapie sollte eine Kombination ohne AZT gewählt werden (z. B. Truvada® + Sustiva®).
Im Prinzip keine.
Intensivere Polychemotherapien haben bei der Primärtherapie in (nicht vergleichenden) Studien nicht zu einem besseren Ansprechen geführt.
Alternative zur Ganzhirnradiatio bei primären ZNS-Lymphomen: MTX 3 g/m2 KOF i. v., mit Leukovorin®-Rescue (1.3.56) alle 14 Tage i. v.
MTX nicht parallel zur ZNS-Radiatio verabreichen – Gefahr der Leukenzephalopathie!
Primäre ZNS-Lymphome
ZNS-Lymphome, primäreDer Nachweis von EBV-DNA im Liquor ist eine spezifische und sensitive Methode zum klinischen Nachweis eines primären ZNS-Lymphoms. Eine definitive Sicherung ist aber nur über eine Gewebeprobe mit Histologie möglich.
Die Behandlung der Wahl besteht entweder in der Ganzhirnbestrahlung oder in der systemischen Chemotherapie (mittelhoch dosiertes MTX 3 g/m2 KOF alle 14 Tage i. v.).
Ein neuer Therapieansatz bei MTX-Versagen ist eine Therapie mit Ibrutinib (= B-Zell-Rezeptorinhibitor; Dosis oral 560 mg/d). Aktuell „Off-Label-Use“, aber bei nicht HIV-infizierten Pat. Wirksamkeit in kleinen Fallserien beschrieben [Chamoun et al. 2016].
„Body-Cavity“-Lymphom (= Primary Effusion Lymphoma nach WHO)
Primary-Effusion-LymphomBody-Cavity-LymphomCharakteristisch für diese fast ausschließlich bei HIV-infizierten Personen auftretende Entität (Einzelfälle auch nach Herztransplantation) ist der i. d. R. isolierte Befall seröser Körperhöhlen (Pleura, Perikard, Abdomen). Überwiegend sind Männer betroffen.
Pathogenetisch lassen sich monoklonale B-Zellen nachweisen, die CD38 exprimieren sowie HHV8- und EBV-DNA enthalten. HHV8 scheint Interleukin-6 zu produzieren, was zu einer Tumorzellproliferation führt.
Klinisch i. d. R. isolierter Pleura- oder Perikarderguss oder Aszites ohne weitere Lymphommanifestationen. In Erguss- bzw. Aszitesflüssigkeit Nachweis maligner Zellen (CD30-, CD45-pos.), die HHV8-DNA enthalten.
Therapie: CHOP wie bei hoch malignen NHL (mittlere Überlebenszeit von 75 Tagen in einer Serie, Überlebenszeit von bis zu 6 Mon. in anderen Berichten). Alternative: mittelhoch dosiertes MTX (3–6 g/m2 KOF; Wiederholung alle 14–21 Tage je nach Hämatotoxizität).
EBV-assoziierte Lymphoproliferation
Lymphoproliferation, EBV-assoziierteMono- oder polyklonal für Immunglobulin-Rearrangement.
Tritt erst bei sehr niedrigen T-Helfer-Zell-Zahlen (< 50 CD4+-Zellen/µl) auf und ist vom klinischen Aspekt her nicht von einem aggressiven NHL zu unterscheiden (nur durch Histologie. Cave: Referenzpathologie durch Lymphknotenregister!); Verlauf langsam progredient, typischerweise schlechtes Ansprechen auf Zytostatika!
Die Behandlung erfolgt nicht mit einer Polychemotherapie, sondern mit einer systemischen antiviralen Therapie: Foscarnet (90 mg/kg KG alle 12 h für 2–3 Wo. i. v.).
Quantitatives Monitoring von EBV-DNA im Blut.
Morbus Castleman (MCD)
Morbus CastlemanDiese sehr seltene Tumorentität ist histologisch durch eine Hyperplasie der Lymphfollikel mit und ohne Keimzentren sowie eine Vermehrung der Kapillaren mit Endothelzellhyperplasie charakterisiert. Hiervon abzugrenzen ist der Plasmazelltyp.
Neben dem lokalisierten Typ wird eine disseminierte (multizentrische) Form unterschieden, die i. d. R. histologisch den Plasmazelltyp aufweist, zumeist bei HIV-pos. Pat. vorkommt und einen aggressiven Verlauf nehmen kann. Klinisch bestehen eine generalisierte Lymphadenopathie und eine schwere Beeinträchtigung des Allgemeinzustands durch B-Symptomatik, Anämie und Hepatosplenomegalie.
I. d. R. Nachweis von HHV8-DNA im Blut von HIV-assoziierter MCD. Ein Anstieg und Abfall der HHV8-Virämie korreliert mit Ansprechen bzw. Rezidiv.
Die optimale Behandlung ist unklar. In der Literatur wird eine Therapie mit Kortikosteroiden (20 mg/d für mehrere Wochen) mit variablem Erfolg vorgeschlagen. Nach eigener Erfahrung ist eine systemische antivirale Therapie mit Foscarnet (90 mg/kg KG alle 12 h für 2–3 Wo. i. v.) wirksam. Eine Expertenmeinung empfiehlt eine Monotherapie mit Rituximab bei „leichteren“ Erkrankungen und eine Kombination mit Chemotherapie bei „schweren“ Erkrankungen [Bower 2010]. Neuere Fallserien zeigen ein gutes Ansprechen auf eine Kombination aus Rituximab (375 mg/m2 KOF 1 ×/Wo. für 4 Wo.) plus Thalidomid (100 mg/d für 4 Wo.) [Ramasamy et al. 1012]. Alternativ wird mittelhoch dosiertes MTX (3 g/m2 KOF, 26.4.13, „Primäre ZNS-Lymphome“) eingesetzt.
Eine Standardtherapie ist nicht etabliert (13). HIV-assoziierte hoch malige NHLRezidivtherapie
Vermehrt wird von Behandlungen mit einer Hochdosis-Chemotherapie und autologem Stammzellersatz (oder selten einer allogenen SZT) berichtet, die dann überlegt werden können, wenn eine Salvage-Therapie (z. B. R-ICE oder R-DHAP) zu einer hämatologischen Remission geführt hat [Krishnan et al. 2001, Kang et al. 2002]. Alternativ kommen Rezidiv-Protokolle wie das da-R-EPOCH-Schema (Tab. 26.6) oder eventuell das IMVP16-Schema infrage. Diese Behandlungsformen sollten nur in Zentren mit Expertise für die HIV-Erkrankung als auch für die Stammzelltransplantation durchgeführt werden.
Eine HIV-assoziierte hoch malige NHLPalliativtherapiewirksame palliative Therapie wurde bisher nicht untersucht und ist bei schnell proliferierenden Tumoren mit Frührezidiv bzw. Refraktärität gegenüber o. g. Schemata nicht sinnvoll.
NachHIV-assoziierte hoch malige NHLNachsorge erfolgreicher Tumorremission: 3-monatliche klinische Verlaufskontrollen: Inspektion der initialen Tumorareale (LK, Leber, Milz etc.), ggf. Abdomensonografie.
Alle 6 Mon.: je nach initialer Lokalisation CT von Hals, Thorax oder Abdomen.
Alle 3–6 Mon.: Kontrolle von Immunstatus, Viruslast und evtl. β2-Mikroglobulin (Tumormarker zum Nachweis bzw. Monitoring maligner Lymphome).
SchlechtesteHIV-assoziierte hoch malige NHLPrognose Prognose bei primären ZNS- und „Body-Cavity“-Lymphomen: Gesamtüberlebenszeit von ca. 6 Monaten.
Die mediane Überlebenszeit für Pat. mit HIV-assoziierten hoch malignen NHL (nicht differenziert nach Subtypen) beträgt in den meisten (unselektierten) Therapiestudien < 1 Jahr. In der deutschen HIV-Lymphom-Studie betrug die Überlebenszeit bei Normalrisiko 634 Tage (bzw. 1-Jahres-Überlebensrate von 69 % mit HAART) und bei Hochrisiko 129 Tage (bzw. 1-Jahres-Überlebensrate von 29 % mit HAART).
HIV-assoziiertes Zervixkarzinom
ZervixkarzinomHIV-assoziiertes siehe HIV-assoziiertes ZervixkarzinomHIV-assoziiertes ZervixkarzinomDie Einteilung der opportunistischen Infektionen bzw. Tumoren nach der Definition des US-amerikanischen CDC ordnet die moderate und die schwere zervikale Dysplasie dem Stadium der symptomatischen HIV-Infektion (früher AIDS-related Complex, ARC, genannt, also nicht AIDS) und das invasive Zervixkarzinom den AIDS-definierenden Erkrankungen (Kategorie C) zu (26.2.1).
Das Zervixkarzinom gehört zu den häufigsten AIDS-assoziierten Tumoren bei Frauen in den Industrienationen. Die Inzidenz zervikaler intraepithelialer Neoplasien ist bei HIV-infizierten Frauen ca. 4- bis 5-mal höher als bei HIV-negativen Frauen.
Bei vielen, aber nicht bei allen Frauen ist für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms eine Infektion mit einem humanen Papillomavirus (HPV, meist Subtyp 16) erforderlich bzw. ist eine solche Infektion der Tumorerkrankung vorausgegangen.
Andererseits entsteht nur bei einem kleinen Anteil junger Frauen, die mit HPV infiziert sind, auch ein Zervixkarzinom, sodass weitere Faktoren wie Virussubtyp oder eine persistierende Virusinfektion vermutlich weitere wichtige Kofaktoren sind. HPV-Subtypen mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms sind 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 und 82. Die HIV-assoziierte Immunsuppression ist vermutlich der wichtigste Risikofaktor. Dies wird gestützt durch die Tatsache, dass die Prävalenz von HPV-Infektionen bei HIV-infizierten Frauen mit CD4-Zell-Zahlen < 200/µl höher ist als bei Werten > 500/µl.
GrundsätzlichHIV-assoziiertes ZervixkarzinomDiagnostik wird bei allen HIV-infizierten Frauen empfohlen, mittels regelmäßiger zytologischer Zervixabstriche sowie Abstriche für eine HPV-PCR ein Screening auf HPV durchzuführen. Frauen, die bei den ersten beiden Untersuchungen negative Abstrichergebnisse aufweisen, werden einmal jährlich gynäkologisch untersucht. Hingegen erfolgen bei Frauen mit Nachweis einer HPV-Infektion (insbes. bei Hochrisikosubtyp) schon nach 6 Mon. Kontrollen.
BereitsHIV-assoziiertes ZervixkarzinomTherapie der Nachweis einer schweren zervikalen Dysplasie ist eine Indikation zur Einleitung einer HAART (soweit noch nicht geschehen), da eine Besserung und eine Rückbildung der Dysplasien durch Ansteigen der CD4-Zell-Zahlen und die HAART beobachtet wurden. Die weiteren therapeutischen Aspekte in der Behandlung des invasiven Zervixkarzinoms unterscheiden sich nicht vom Vorgehen bei nicht HIV-infizierten Frauen (20.2.7). Inzwischen wurden Impfstoffe gegen die humanpathogenen Papillomaviren (z. B. Gardasil®) zugelassen, die, angewandt bei Mädchen (bevor sie ins geschlechtsreife Alter kommen), die Entwicklung maligner Vorstufen des Zervixkarzinoms wirksam verhindern können. Daher empfiehlt die Ständige Impfkomission (STIKO) in Deutschland die Impfung von Mädchen bzw. jungen Frauen im Alter von 12–17 Jahren. Ob ein wirksamer Impfschutz bei erwachsenen HIV-infizierten Frauen oder Mädchen auch möglich ist, ist unklar.
Stammzelltransplantation bei HIV-Infektion
Sowohl HIV-InfektionStammzelltransplantationStammzelltransplantationbei HIV-Infektiondie autologe als auch allogene Stammzelltransplantation (SZT) wurden bei Pat. mit HIV-Infektion/AIDS durchgeführt und in der Literatur in kleineren Fallserien berichtet. Größere Erfahrung gibt es bei Pat. mit HIV-assoziiertem malignem Lymphom. Die Rezidivrate bei CHOP-refraktären NHL ist hoch und mit einer hohen Rate an opportunistischen Infektionen (ohne Prophylaxe) assoziiert. Von der EBMT wurden als prognostische Faktor mit erhöhtem Rezidivrisiko für das NHL identifiziert:
andere Histologie als diffus großzelliges NHL,
mehr als zwei Chemotherapielinien für das NHL,
progrediente Erkrankung zum Zeitpunkt der Transplantation.
In jedem Fall muss eine effektive antiretrovirale Therapie (HAART) erfolgen.
Die allogene SZT bei HIV-Infektion gilt als experimentell und ist eine Einzelfallentscheidung. Einen Durchbruch gab es bei der allogenen SZT eines HIV-infizierten Pat. mit akuter Leukämie, der Stammzellen von einem Spender erhalten hatte, der genetisch homozygot für den Chemokinrezeptor CCR5-delta32 war und geheilt wurde („Berlin-Patient“).
Antiinfektive Therapie während der Krebsbehandlung
Antiinfektive Prophylaxe
Das Risiko, HIV-assoziierte Malignomeantiinfektiöse Therapiewährend einer HIV-Erkrankung an einer opportunistischen Infektion zu erkranken, hängt eng mit dem Ausmaß des T-Zell-Immundefekts zusammen (s. aktuelle Leitlinie unter www.awmf.org bzw. http://www.kompetenznetz-hiv.de/). Deshalb muss regelmäßig vor, während (bei jedem Zyklus) und nach Chemotherapie der CD4/CD8-Immunstatus bestimmt werden.
HIV-infizierte Pat. haben ab einer CD4-Zellzahl ≤ 300/µl ein erhöhtes Risiko für eine opportunistische Infektion. Dies betrifft zunächst die Candidose (oral, vaginal, Ösophagitis) und Herpes-Infektionen (Herpes simplex, Herpes zoster). Ab einer CD4-Zell-Zahl ≤ 200/µl besteht ein hohes Risiko für eine Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie bzw. eine zerebrale Toxoplasmose, ab einer CD4-Zellzahl ≤ 100/µl ein hohes Risiko für CMV-Retinitis (u. a. CMV-Organerkrankungen), atypische Mykobakteriosen sowie Kryptokokken-Meningoenzephalitis. Während einer Chemotherapie sollten in Abhängigkeit von der CD4-Zellzahl antiinfektive Prophylaxen eingesetzt werden:
CD4 ≤ 300/µl: Fluconazol 100 mg/d (insbes. wenn rezidivierende Candidosen bekannt).
CD4 ≤ 200/µl: zusätzlich Co-trimoxazol entweder 480 mg/d p. o. oder 960 mg p. o. 3 ×/Woche. Alternative Inhalation mit Pentamidin 300 mg 1 ×/Monat. Aciclovir 2 × 400 mg/d.
CD4 ≤ 100/µl: zusätzlich Monitoring auf CMV-Virämie (ggf. präemptive Therapie), ggf. Screening auf atypische Mykobakteriosen sowie Kryptokokken-Meningoenzephalitis (Kryptokokken-Ag in Serum +/- Liquor).
Unabhängig von der CD4-Zellzahl vor Chemotherapie immer Screening auf Hepatitis B/C (mit Bestimmung der Viruslast qualitativ und quantitativ). Cave: Bei hoher Hepatitis-B-Viruslast vor Chemotherapie Rücksprache mit Hepatologen!
Antiinfektive Prophylaxen können prinzipiell beendet werden, wenn die CD4-Zell-Zahlen für 3–6 Mon. über dem jeweiligen CD4-Schwellenwert liegen. Bei Erkrankung an einer opportunistischen Infektion während der Tumorerkrankung/-therapie ist eine dauerhafte antiinfektive (sekundäre) Prophylaxe erforderlich.
Antiretrovirale Therapie („ART“)
Bzgl. der IndikationsstellungHIV-Infektionantiretrovirale Therapie zur ART wird auf die Leitlinien der Deutschen und Österreichischen AIDS-Gesellschaft verwiesen (www.daignet.de, www.awmf.org).
Falls nicht schon erfolgt, soll die ART immer unmittelbar nach Beginn der Chemotherapie begonnen werden, wenn eine AIDS-definierende Tumorerkrankung eingetreten ist, spätestens aber, wenn die CD-Zell-Werte ≤ 350/µl liegen.
Bei der Wahl der ART sollte auf Arzneimittelinteraktionen insbes. durch Interaktionen über den CYP3A4-Metabolismus geachtet werden. Über CYP3A4 werden insbes. Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir. Cave: Interaktion Ritonavir und Vinca-Alkaloide!) metabolisiert. Grundsätzlich sollten Protease-Inhibitoren daher während der Chemotherapie vermieden werden. Mögliche Alternativen sind Kombinationstherapien wie z. B. Emtricitabine/Tenofovir (Truvada®) oder Abacavir/Lamivudine (Kivexa®) mit/ohne Raltegravir (Isentress®) oder ein anderer, neuerer Integrase-Inhibitor wie Dolutegravir (Tivicay®). Auf die Resistenzlage muss geachtet werden.
www ,
http://www.awmf.org
http://www.kompetenznetz-hiv.de/therapie/Leitlinien_1htm (Deutsch-Österreichische Leitlinie zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion. AWMF-Register-Nr. 055–001, Klassifikation: S2k, Version 1.0 vom 13.5.2014).
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Internistische Tumortherapie
Infektionen bei Patienten mit hämatologisch-onkologischen Erkrankungen
Tumor- und therapieassoziierte Notfälle
Anämien
Aplastische Anämien
Akute Leukämien
Myelodysplastische Syndrome (MDS)
Chronische myeloproliferative Neoplasien (CMPN)
Hodgkin-Lymphom
Indolente (niedrig maligne) Non-Hodgkin-Lymphome
Aggressive (hoch maligne) Non-Hodgkin-Lymphome
Plasmazellneoplasien
Malignome des Respirationstrakts
Malignome des Kopf- und Halsbereichs
Malignome des Gastrointestinaltrakts
Malignome des Urogenitaltrakts
Mammakarzinome
Gynäkologische Tumoren
Tumoren der Haut
Malignome der Weichteile und der Knochen
Malignome endokriner Organe
Malignome unbekannter Primärlokalisation
Malignome des zentralen Nervensystems (ZNS)
Hämorrhagische Diathesen
Thrombophilie, thromboembolische Erkrankungen und antithrombotische Therapie