PolySia als neue Therapie der Makuladegeneration
Die Altersabgängige Makuladegeneration (AMD) gehört zu den häufigsten Ursachen für Sehverlust im Alter. Das Projekt von Prof. Dr. Thomas Langmann von der Uniklinik Köln und Prof. Dr. Harald Neumann von den Uniklinik Bonn hat zum Ziel ihr Patent zur Immunmodulation durch körpereigene Polysialinsäurezucker als Therapieoption bei der AMD weiterzuentwickeln. Dabei wird die Wirkung der neuen vielversprechenden Biologika-Substanzklasse PolySia avDP20 an humanen Fresszellen in Zellkultur und in präklinischen Modellen der feuchten AMD untersucht.
Stiftungsverbund unterstützt Augenklinik bei Erforschung der tödlichen Kinderkrankeit Neuronale Ceroid Lipofuszinose
Interessante Einblicke zeigt das YouTube-Video "Ein Tag im Labor"
Die Neuronalen Ceroid Lipofuszinosen (NCL) sind die häufigsten neurodegenerativen Krankheiten im Kindesalter. Bei den betroffenen Kindern kommt es zur Zerstörung von Nervenzellen. Die Folgen sind Erblindung, geistiger Abbau, grobmotorische Störungen, Epilepsie und ein vorzeitiger Tod. Bislang gibt es für diese Erkrankung keine Therapie. Die ersten Zeichen von NCL werden meistens mit einer beginnenden Sehschwäche im Vorschulalter deutlich. Der Sehverlust schreitet rasch voran und führt nach kurzer Zeit zur vollständigen Erblindung verbunden mit einem erheblichen Leidensdruck der Kinder.
Prof. Dr. Thomas Langmann, Direktor des Lehrstuhls für Experimentelle Immunologie des Auges, erhält durch eine Gemeinschaftsförderung der Kämpgen-Stiftung, der Hans- und Marlies Stock-Stiftung, der Marga und Walter Boll-Stiftung und der NCL-Stiftung Fördermittel für ein Forschungsprojekt zur Therapieentwicklung gegen Sehverlust und Netzhautdegeneration bei NCL. Die Arbeitsgruppe und die geförderte Doktorandin Katharina Dannhausen wird in einer präklinischen Studie die Wirksamkeit einer Immuntherapie am Auge bei NCL-Modellen testen.
Möglichkeiten für innovative Interventionsstrategien
Unsere Forschungsergebnisse konnten erstmals die Bedeutung zellulärer Immunmechanismen am frühen Krankheitsprozess der Netzhautdegeneration etablieren (Weigelt et al. J. Leukoc. Biol. 2007, 82:1564-74). So scheint eine überschießende Reaktion von Mikrogliazellen als Schlüsselzellen des angeborenen Immunsystems in verschiedenen degenerativen Netzhauterkrankungen eine Rolle zu spielen. Interessanterweise konnten wir und andere zeigen, dass dieser Pathomechanismus unabhängig von einem definierten molekularen Defekt, beispielsweiseeiner definierten Mutation bei einer hereditären Netzhautdystrophie, ist (Karlstetter et al. Immunobiol. 2010, 215:685-91). Unser Ansatzpunkt geht daher davon aus, dass eine zielgerichtete Modulation dieser Immunzellpopulation einen frühen und generellen Angriffspunkt für innovative Interventionsstrategien bei Netzhautdegenerationen darstellen könnte. Durch Verwendung verschiedenster Zell- und Tiermodelle und deren Charakterisierung mit Methoden der molekularen Zellbiologie werden geeignete molekulare Zielstrukturen chronisch alarmierter retinaler Mikrogliazellen identifiziert (Langmann et al. Neuromol. Med. 2009, 11:87-96). Wir konnten somit bereits ein neuartiges Mikroglia-dämpfendes Protein (AMWAP) identifizieren (Karlstetter et al. J. Immunol. 2010, 185:3379-90) und anti-infl ammatorische sowie neuroprotektive Effekte von Docosahexaensäure (Ebert et al. J. Neurochem. 2009, 110:1863-75) Luteolin (Dirscherl et al. J. Neuroinflammation 2010, 7:3; ) und Curcumin (Karlstetter et al. J. Neuroinflammation 2011, Sep 29;8:125) nachweisen. Mit der Aufklärung weiterer molekularer Regelkreise der Mikroglia-Aktivierung könnten spezifische und selektive Zielstrukturen schädlicher Immunzellpopulationen und damit eine effektive Hemmung der Progression von degenerativen Vorgängen in der Netzhaut ermöglicht werden.
Rolle von Mikroglia bei hereditären Netzhautdystrophien
Unsere Forschungsergebnisse konnten erstmals die Bedeutung zellulärer Immunmechanismen am frühen Krankheitsprozess der Netzhautdegeneration etablieren (Weigelt et al. J. Leukoc. Biol. 2007, 82:1564-74). So scheint eine überschießende Reaktion von Mikrogliazellen als Schüsselzellen des angeborenen Immunsystems in verschiedenen degenerativen Netzhauterkrankungen eine Rolle zu spielen. Interessanterweise konnten wir und andere zeigen, dass dieser Pathomechanismus unabhängig von einem definierten molekularen Defekt, beispielsweiseeiner definierten Mutation bei einer hereditären Netzhautdystrophie, ist (Karlstetter et al. Immunobiol. 2010, 215:685-91). Unser Ansatzpunkt geht daher davon aus, dass eine zielgerichtete Modulation dieser Immunzellpopulation einen frühen und generellen Angriffspunkt fÃ¼r innovative Interventionsstrategien bei Netzhautdegenerationen darstellen könnte. Durch Verwendung verschiedenster Zell- und Tiermodelle und deren Charakterisierung mit Methoden der molekularen Zellbiologie werden geeignete molekulare Zielstrukturen chronisch alarmierter retinaler Mikrogliazellen identifiziert (Langmann et al. Neuromol. Med. 2009, 11:87-96). Wir konnten somit bereits ein neuartiges Mikroglia-dämpfendes Protein (AMWAP) identifizieren (Karlstetter et al. J. Immunol. 2010, 185:3379-90) und anti-infl ammatorische sowie neuroprotektive Effekte von Docosahexaensäure (Ebert et al. J. Neurochem. 2009, 110:1863-75) Luteolin (Dirscherl et al. J. Neuroinflammation 2010, 7:3; ) und Curcumin (Karlstetter et al. J. Neuroinflammation 2011, Sep 29;8:125) nachweisen. Mit der Aufklärung weiterer molekularer Regelkreise der Mikroglia-Aktivierung könnten spezifische und selektive Zielstrukturen schädlicher Immunzellpopulationen und damit eine effektive Hemmung der Progression von degenerativen Vorgängen in der Netzhaut ermöglicht werden.
Rolle von Mikroglia bei Ceroid Lipofuscinosen
Die Neuronalen Ceroid Lipofuszinosen (NCL) sind die häufigsten neurodegenerativen Krankheiten im Kindesalter. Bei den betroffenen Kindern kommt es zur Zerstörung von Nervenzellen. Die Folgen sind Erblindung, geistiger Abbau, grobmotorische Störungen, Epilepsie und ein vorzeitiger Tod. Bislang gibt es für diese Erkrankung keine Therapie.
Die ersten Zeichen von NCL werden meistens mit einer beginnenden Sehschwäche deutlich. Der Sehverlust schreitet rasch voran und führt nach kurzer Zeit zur vollständigen Erblindung verbunden mit einem erheblichen Leidensdruck der Kinder. Allen NCL-Formen gemeinsam ist die Anhäufung von Fettablagerungen (Ceroiden) in den Zellen.
Unsere Arbeitsgruppe untersucht detailliert die Rolle von Mikroglia in der NCL-Netzhaut an verschiedenen Mausmodellen und wir beleuchten damit insbesondere immunologische Ursachen der Sehstörungen als Leitsymptom der NCL beleuchtet. Das Sehvermögen der CLN1, CLN3 und CLN6 Mausmodelle wird durch nicht-invasive optokinetische Messungen und Elektroretinographie (ERG) untersucht. Projektpartner sind die NCL-Forscher Dr. Jonathan Cooper (King's College London), Prof. Klaus Rüther (Charité Augenklinik Berlin), Prof. Rudolf Martini (Universität Würzburg) und Prof. Herbert Jägle (Klinikum Regensburg).
Rolle des Zapfen-Stäbchen Homeobox-Gens Crx bei der netzhautspezifischen Genregulation
Unser Interesse gilt auch der netzhautspezifischen Genregulation durch den Transkriptionsfaktor Crx (Cone rod homeobox). Crx ist für die Netzhaut von elementarer Bedeutung und Veränderungen im Crx Gen führen zu verschiedenen erblichen Netzhauterkrankungen.
In aktuellen Arbeiten konnten wir zeigen, dass Crx die Mehrzahl der Gene in Stäbchen und Zapfen der Mausnetzhaut steuert (Corbo et al. Genome Res. 2010, 20:1512-25). Crx reguliert auch mehr als 90% aller Krankheitsgene in der Netzhaut durch ein kombinatorische Wechselwirkung mit verschiedenen Bereichen des jeweiligen Gens. Somit wird ein Fine-Tuning der Produktionsmenge erreicht.
Wir verwenden neueste Verfahren wie Chromatin Immunpräzipitation gekoppelt mit Next Generation Sequencing (ChIP-Seq) und Reporter Elektroporationen der Mausnetzhaut in vivo, um netzhautspezifische regulatorische Bereiche zu identifizieren. Genetische Veränderungen in diesen Regionen könnten krankheits-assoziierte Fehlexpressionen von Genen erklÃ¤ren und damit von humangenetischer Relevanz sein
Untersuchungen zur Funktion, Pathophysiologie und Regulation des Retinitis Pigmentosa Proteins FAM161A
Die juvenile Retinoschisis (RS) ist eine X-gebundene rezessive Netzhautdystrophie, die ursächlich mit Mutationen des RS1 Gens in Xp22.13 assoziiert ist (Sauer et al. 1997 Nat Genet 17:164-70). Das funktionelle Protein, Retinoschisin, findet sich als homo-oktamerischer Komplex an den Außenmembranen von Photorezeptoren und Bipolarzellen und ist vermutlich in zelluläre Adhäsionsprozesse und damit gekoppelt in intrazelluläre Signalskaskaden eingebunden. Die netzhautspezifische Expression von RS1 wird maßgeblich durch den Transkriptionsfaktor Crx gesteuert (Langmann et al. Nucl. Acids. Res. 2008, 36:6523-34).
In einem Gemeinschaftprojekt mit der Arbeitsgruppe um Prof. Bernhard Weber werden transkriptionelle, proteomische und lipidologische Veränderungen in der retinoschisindefizienten Netzhaut charakterisiert. Diese Untersuchungen schließen sowohl in vitro als auch in vivo Studien am etablierten Mausmodell der RS ein und sollen Einblicke in zelluläre und extrazelluläre Netzwerke Retinoschisin-vermittelter Funktionen liefern. Damit soll auch ein Beitrag zur therapieorientierten translationalen Medizin geleistet werden. So könnte beispielsweise der von uns beobachtete Zusammenhang zwischen Retinoschisin-Defizienz und einer deutlichen Erniedrigung der retinalen Ï3-Fettsäure Docosahexaensäure (DHA) Optionen für präventive Maßnahmen mit dem Ziel einer positiven Beeinflussung der progredienten Degenerationsprozesse in der Netzhaut der RS Patienten eröffnen.
Rolle von IFN-ß auf entzündliche Mikrogliaaktivierung bei Netzhautdegenerations-Erkrankungen
Die Aktivierung von Mikrogliazellen ist ein gemeinsames Phänomen humaner Netzhautdegenerationserkrankungen wie Retinitis Pigmentosa und altersabhängiger Makulardegeneration (AMD) [1]. Zahlreiche Studien an genetischen Mausmodellen haben gezeigt, dass chronisch alarmierte Mikrogliazellen Netzhautdegeneration auslösen und zum einhergehenden, progressiven Visusverlust beitragen können [2-3]. Die Population von entzündungshemmenden Mikrogliazellen werden während dem Voranschreiten der Netzhautdegeneration sukzessive von entzündlich aktivierten Mikrogliazellen ersetzt. Arbeiten an einem Multiple-Sklerose Mausmodell haben gezeigt, dass IFN-Î² die Migration, Chemokin-Synthese und Phagozytoseleistung von Mikrogliazellen stark abschwächt [4]. Eigene Genexpressionsanalysen in Retinoschisin-defizienten Mäusen (Rs1h-/Y) zeigten eine Beteiligung von type 1 interferon receptor (IFNAR) vermittelten Signalprozessen, was darauf schließen lässt, dass auch in retinalen Mikrogliazellen IFN-Î² entzündungshemmend wirkt. Im Rahmen dieses Projektes sollte der Einfluss von IFN-Î² auf die Homöostase retinaler Mikrogliazellen analysiert werden. Um diesen Zusammenhang zu klären, wird zunächst untersucht, ob IFNAR-Defizienz im Rs1h-/Y-Modell zu übermäßiger Netzhautdegeneration führt und welche Mechanismen bei der Mikrogliaaktivierung eine Rolle spielen. Hierbei könnten wichtige Erkenntnisse gewonnen werden, ob IFN-Î² die Anzahl an entzündlich aktivierten Mikrogliazellen vermindert und somit als Therapieoption für Netzhautdegenerationen in Frage kommt. 1. Gupta N, Brown KE, Milam AH.Activated microglia in human retinitis pigmentosa, late-onset retinal degeneration, and age-related macular degeneration. Exp Eye Res. (2003); 76:463-71. 2. Karlstetter M, Ebert S, Langmann T. Microglia in the healthy and degenerating retina: insights from novel mouse models. Immunobiology. (2010); 215:685-91. 3. Raoul W, Auvynet C, Camelo S, Guillonneau X, Feumi C, Combadière C, Sennlaub F. CCL2/CCR2 and CX3CL1/CX3CR1 chemokine axes and their possible involvement in age-related macular degeneration. J Neuroinflammation. (2010); 7:87. 4. Prinz M, Schmidt H, Mildner A, Knobeloch KP, Hanisch UK, Raasch J, Merkler D, Detje C, Gutcher I, Mages J, Lang R, Martin R, Gold R, Becher B, Brück W, Kalinke U.
Distinct and nonredundant in vivo functions of IFNAR on myeloid cells limit autoimmunity in the central nervous system. Immunity. (2008); 28:675-86.
Regulation und Funktion des Gens der X-gebundenen juvenilen Retinoschisis
Die juvenile Retinoschisis (RS) ist eine X-gebundene rezessive Netzhautdystrophie, die ursächlich mit Mutationen des RS1 Gens in Xp22.13 assoziiert ist (Sauer et al. 1997 Nat Genet 17:164-70). Das funktionelle Protein, Retinoschisin, findet sich als homo-oktamerischer Komplex an den Außenmembranen von Photorezeptoren und Bipolarzellen und ist vermutlich in zelluläre Adhäsionsprozesse und damit gekoppelt in intrazelluläre Signalskaskaden eingebunden. Die netzhautspezifische Expression von RS1 wird maßgeblich durch den Transkriptionsfaktor Crx gesteuert (Langmann et al. Nucl. Acids. Res. 2008, 36:6523-34). In einem Gemeinschaftprojekt mit der Arbeitsgruppe um Prof. Bernhard Weber werden transkriptionelle, proteomische und lipidologische Veränderungen in der retinoschisindefizienten Netzhaut charakterisiert. Diese Untersuchungen schließen sowohl in vitro als auch in vivo Studien am etablierten Mausmodell der RS ein und sollen Einblicke in zelluläre und extrazelluläre Netzwerke Retinoschisin-vermittelter Funktionen liefern. Damit soll auch ein Beitrag zur therapieorientierten translationalen Medizin geleistet werden. So könnte beispielsweise der von uns beobachtete Zusammenhang zwischen Retinoschisin-Defizienz und einer deutlichen Erniedrigung der retinalen Ï3-Fettsäure Docosahexaensäure (DHA) Optionen für präventive Maßnahmen mit dem Ziel einer positiven Beeinflussung der progredienten Degenerationsprozesse in der Netzhaut der RS Patienten eröffnen.