Schwerpunkte: osteoporose, Rheumatologie, Rheumatologie in "I-O"	© Privat
OA Dr. Andrea Studnicka-Benke Innere Medizin
Coenzym Q10-Mangel als mögliche Ursache eines Fibromyalgie-Syndroms Der Belastungstest auf dem Fahrradergometer wies auf eine mitochondriale Störung hin.
Eine 47-jährige Frau wurde aufgrund von Ganzkörperschmerzen an der Rheuma-Ambulanz vorgestellt. Die Schmerzen bestanden seit langem und wurden als „Gelenksschmerzen“ geschildert, weil sie sich bei Bewegung verstärkten. Aufgrund der Schmerzen bestand eine Schlafstörung, damit wieder verbunden Müdigkeit, und eine Depression. Die sozialen Kontakte konnten aufgrund der Schmerzen und aufgrund von Muskelschwäche nicht mehr im gewünschten Ausmaß wahrgenommen werden. Die frühere Arbeit als Zimmermädchen wurde nicht mehr ausgeübt; die Patientin gab an, sie würde es nicht mehr schaffen, obwohl sie die Arbeit früher gerne gemacht hätte, deshalb sei sie arbeitslos – um eine Frühpension wurde angesucht. Die Aktivitäten des Alltags waren kaum mehr möglich, Kinder sowie Freundinnen erledigten für sie den Haushalt. Bei der klinischen Untersuchung fanden sich keine geschwollenen Gelenke, jedoch eine undifferenzierte Druckschmerzhaftigkeit an allen untersuchten Regionen. Auffällig war das Gangbild, das neuropathisch erschien – der Stimmgabeltest war jedoch unauffällig. Weiters zeigte sich, dass die Patientin Mühe hatte, sich auf die Untersuchungsliege zu setzen und sich nach der Untersuchung wieder aufzurichten. Dies erschien massiver als bei einem Dekonditionierungssyndrom zu erwarten. Die initiale Laboruntersuchung war unauffällig. Die Diagnose Fibromyalgie-Syndrom (FMS) wurde anhand der ACR (American College of Rheumatology)-Kriterien1 gestellt. Zum Ausschluss von neurologischen Erkrankungen wurde die Patientin jedoch an der neurologischen Ambulanz vorgestellt. Hier zeigte sich in der Nervenleitgeschwindigkeit doch eine geringgradige Polyneuropathie. Initial wurde die Patientin unter der Diagnose Encephalitis disseminata behandelt, diese Diagnose wurde jedoch später, nach weiterer Evaluation, wieder verlassen. In weiterer Folge wurde eine zerebrale Vaskulitis ausgeschlossen. Aufgrund der Hartnäckigkeit der Beschwerden wurde eine Muskelbiopsie durchgeführt, die folgendes Ergebnis erbrachte: Fasertyp II Atrophie, keine entzündlichen Infiltrate. Keine Veränderung von Strukturproteinen. Eine Zusatzbefundung erbrachte den Verdacht auf einen primären oder sekundären Coenzym Q10-Mangel, vereinbar mit einem Komplex-I-Defekt. Eine Rücksprache mit dem Mitochondriopathiezentrum Salzburg-Mün- chen ergab schlussendlich den gesicherten Nachweis eines Coenzym Q10-Mangels. Eine Fahrradergometrie zeigte bei einer Leistungsfähigkeit von 99 Prozent einen Laktatanstieg. Eine Substitution mit Coenzym Q10 wurde eingeleitet. Leider wurde in weiterer Folge ein Adenokarzinom der Lunge zufallsmäßig diagnostiziert, sodass bisher keine weitere Kontrolle an der Ambulanz stattfand und über die Wirksamkeit der Substitution nicht berichtet werden kann. Die Diagnose des Fibromyalgie-Syndroms Die Diagnose FMS wird nach den ACR-Kriterien1 (Kasten1 und 2) gestellt, obwohl diese ursprünglich als Klassifikationskriterien entwickelt wurden. Von einem sekundären FMS wird gesprochen, wenn bei Erkrankungen, die mit Schmerzen verbunden sind, die Kriterien für ein FMS erfüllt werden. Im Mai 2010 wurden neue vorläufige diagnostische Kriterien der ACR2 publiziert, die auf die Gelenksuntersuchung verzichten und eine Graduierung der spezifischen Symptome ermöglichen. Hier schließen schmerzerklärende Diagnosen die Diagnose eines FMS aus. Dieser Denkansatz ist auch in den S3 Leitlinien Fibromyalgie-Syndrom3 (Kasten3) vertreten (die Lektüre dieser Publikation zumindest in ihrer Kurzfassung ist empfehlenswert!). Alternativ kann die Diagnose nach den Kriterien nach Müller-Lautenschläger4 (Kasten 4) gestellt werden. Zur Differentialdiagnose siehe Kasten 5. Heute wird das FMS als eine – mittels funktionalem PET auch nachweisbare – Störung der zentralen Schmerz- und Stressverarbeitung verstanden. Wesentlich scheint das Ausschalten peripherer Schmerzgeneratoren zu sein. Metabolische Myopathien Neuere genetische und laborchemische Untersuchungsmethoden ermöglichen manchmal Diagnosen, die in diesem Kontext nicht bewusst sind, wie bei der vorgestellten Patientin. Da einige dieser Erkrankungen medikamentös beeinflussbar sind, sollte man bei untypischen Präsentationen des FMS auch an metabolische Myopathien denken. Metabolische Myopathien sind eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen eine Störung im Energiestoffwechsel der Muskelzelle vorliegt, die zu sehr variablen klinischen Phänotypen führt. Klinisch stehen belastungsabhängige Myalgien und Belastungsintoleranz sowie eine häufig auch sehr stark erhöhte Kreatinkinase (CK) nach Belastung und seltener eine Rhabdomyolyse und Myoglobinurie im Vordergrund. Die Ursache des gestörten muskulären Stoffwechsels ist ein Defekt im Glykogenstoffwechsel, im Fettstoffwechsel oder in der mitochondrialen Atmungskette. Als Mitochondriopathien im engeren Sinne werden Defekte der Enzyme verstanden, die direkt an der mitochondrial lokalisierten oxidativen Phosphorylierung beteiligt sind. Das gemeinsame biochemische Merkmal dieser Defekte ist eine verminderte Energiegenerierung von ATP. Betroffen sind daher insbesondere stark energieabhängige Organe wie Gehirn, Herz- und Skelettmuskulatur; dann auch Retina, Innenohr, Leber und Niere, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark sowie endokrine Organe. Klinisch finden sich vielfältige Kombinationen von neuromusku- lären und anderen Symptomen. Gerade die Einbeziehung von zwei oder mehr Organen oder das Vorkommen chronischer, anderweitig nicht erklärbarer Symptome im Bereich der genannten Organsysteme sollten an eine mitochondriale Erkrankung denken lassen. Ein einfacher Suchtest von Mitochondriopathien ist der Belastungstest auf einem Fahrradergometer. Hinweisend auf eine mitochondriale Störung sind hierbei Erhöhungen von Laktat um das mindestens zweifache des Ruhe-Ausgangswertes unter submaximaler aerober Belastung. Coenzym Q10-Mangelsyndrome Coenzyme sind Nicht-Proteinmoleküle, die für viele enzymatische Reaktionen im menschlichen Körper notwendig sind. Coenzym Q10 (Ubichinon, CoQ10) hat seine Hauptfunktion in der Übertragung von Wasserstoff und Elektronen, vor allem in der mitochondrialen Atmungskette als Reaktionspartner bei der mitochondrialen Energiegewinnung. Neben der Funktion als Reaktionspartner der ATP-Synthese in Mitochondrien kommt Coenzym Q10 auch im Plasma und in anderen Zellkompartimenten vor. Es werden zusätzliche antioxidative Eigenschaften sowie auch ein Einfluss auf die Expression von Genen, die an Signaltransduktion, Zellmetabolismus und Transportvorgängen in der Zelle beteiligt sind, diskutiert. Coenzym Q10 wird vom Körper synthetisiert und auch exogen alimentär zugeführt. Die Synthese von Coenzym Q10 erfolgt im Lipidstoffwechsel. Es gibt primäre und sekundäre Ursachen für einen Mangel an Coenzym Q10. Der primäre Coenzym Q10 Mangel ist eine seltene autosomal rezessive Erkrankung mit verschiedenen Gendefekten in den für die Biosynthese notwendigen Genorten (Tabelle 1). Als sekundären Coenzym Q10-Mangel bezeichnet man einen Mangel an Coenzym Q10, der trotz eines intakten Biosyntheseweges aufgrund einer Herunterregulierung der Synthese oder eines Funktionsverlustes beteiligter Moleküle auftritt. Es werden in der Literatur verschiedene sehr heterogene phänotypische Auswirkungen von Coenzym Q10-Mangel berichtet. Aber auch eine isoliert myopathische Verlaufsform ohne Beteiligung des zentralen Nervensystems wurde beschrieben – mit den Symptomen Fettspeichermyopathie, proximalen Paresen, Erhöhung der Kreatinkinase (CK) und erniedrigten Aktivitäten der mitochondrialen Atmungskette. Die diagnostisch entscheidende Untersuchung ist allerdings nach wie vor die Muskelbiopsie. Die Abklärung sollte in Zusammenarbeit mit einem Mitochondriopathiezentrum erfolgen. Die Diagnosestellung ist von diagnostischer und therapeutischer Bedeutung, da durch Substitution mit Riboflavin und Coenzym Q10 die Symptome der Erkrankung stark gebessert werden können; in vielen Fällen ist über Jahre ein weitgehend normales und beschwerdefreies Leben möglich. I Universitätsklinik für Innere Medizin III, Salzburger Landeskliniken Literatur: 1 Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, Bennett RM, Bombardier C, Goldenberg DL, Tugwell P, Campbell SM, Abeles M, Clark P et al. The American College of Rheumatology 1990. Criteria for the Classification of Fibromyalgia. Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum 1990; 33: 160-72 2 Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, Goldenberg DL, Katz RS, et al. The American College of Rheumatology preliminary diagnostic Criteria for Fibromyalgia. And measurement of symptom severity. Arthritis Care Res. 2010 May; 62(5):600-10 3 Themenhelft „Interdisziplinäre S3-Leitlinie Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie des Fibromyalgiesyndroms“ Der Schmerz 22 (2008) bzw. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 041/004 (www.leitlinien.net) interdisziplinäre Leitlinie „Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie des Fibromyalgiesyndroms“ oder auch www.uni-duesseldorf.de/AWMF/11/041-004p.htm 4 Müller W, Lautenschläger J. Die generalisierte Tendomyopathie (GTM) Teil I: Klinik, Verlauf und Differentialdiagnose Z Rheumatol 1990; 49: 11-21 Kasten 1: Diagnose- Kriterien für ein Fibromyalgie-Syndrom (ACR)
1. Großflächiger Schmerz am Bewegungsapparat für mindestens drei Monate (Muskelschmerzen der oberen und unteren Extremität und der rechten und linken Körperhälfte, des Rückens und der vorderen Thoraxwand) 2. Druckschmerz bei digitaler Palpation mit einem Daumendruck von 4 kg an mindestens elf von 18 definierten Schmerzpunkten (so genannte Tender Points)
Kasten 2: Beschreibung der Lokalisation der vom ACR (1990) für die Diagnose der Fibromyalgie ausgewählten Druckpunkte (jeweils beidseits)
1. Occiput: Ansatz der Pars descendens des M. trapezius an der Linea nuchae superior des Os occipitale, bilateral 2. unterer Zervikalbereich: Raum zwischen den Processi transversi C5-C7, bilateral 3. M. trapezius: in der Mitte zwischen Halsansatz und Acromion, bilateral 4. M. supraspinatus: oberhalb der Spina scapulae, bilateral 5. zweite Rippe: oberhalb und lateral der Knochen-Knorpelgrenze, bilateral 6. Epicondylus lateralis: 2 cm distal vom Epicondylus, bilateral 7. Glutealregion: oberer, äußerer Quadrant der Glutealregion, bilateral 8. Trochanter major: hinterer Bereich der Prominentia trochanterica, bilateral 9. Knie: Fettpolster gleich oberhalb der medialen Kniegelenkslinie („fat pad“), bilateral Kasten 3: Nach S3 Leitlinien empfohlene Laboruntersuchungen a) BSG, CRP, Blutbild (Ausschluss Polyarthritis, Polymyalgia rheumatica b) CK (Muskelerkrankungen) c) Calcium d) TSH ohne spezifische Klinik nicht sinnvoll: ANA, RF, CCP Kasten 4: Diagnostische Kriterien der Fibromyalgie nach Müller und Lautenschläger
1. Spontane Schmerzen in der Muskulatur, im Verlauf von Sehnen und Sehnenansätzen mit typischer stammnaher Lokalisation, die über mindestens drei Monate in drei verschiedenen Regionen vorhanden sind 2. Druckschmerzhaftigkeit an mindestens der Hälfte der typischen Schmerzpunkte (Druckdolorimetrie oder digitale Palpation mit 4 kp/cm2, sichtbare Schmerzreaktion) 3. begleitende vegetative und funktionelle Symptome inklusive Schlafstörungen Bewertung: Für die Diagnose der Fibromyalgie sollen mindestens je drei der folgenden vegetativen und funktionellen Störungen nachweisbar sein: a) vegetative Symptome - kalte Akren - trockener Mund - Hyperhidrosis (Hände) - Dermographismus - orthostatische Beschwerden - respiratorische Arrhythmie - Tremor der Hände b) funktionelle Störungen - Schlafstörungen - gastrointestinale Störungen (Obstipation, Diarrhoe) - Globusgefühl - funktionelle Atembeschwerden - Dys- oder Parästhesien - funktionelle kardiale Beschwerden - Dysurie und/oder Dysmenorrhoe 4. psychopathologische Befunde wie Ängstlichkeit, Nervosität oder Depressivität 5. normale Befunde der gängigen Laboruntersuchungen Kasten 5: Differentialdiagnostisch bei der Fibromyalgie besonders in Erwägung zu ziehende Erkrankungen Entzündlich-rheumatische Erkrankungen einschließlich Kollagenosen und Vaskulitiden Muskelerkrankungen unterschiedlicher Genese (z.B. Myadenyldesaminase- Mangel) Myofasziale Syndrome Überlastungssyndrome Chronisches Müdigkeitssyndrom Bakterielle und virale Erkrankungen Hormonale Störungen, besonders Hypothyreose und Morbus Addinson Steroid-Pseudorheumatismus Osteoporose und Osteomalazie Morbus Parkinson (besonders zu Beginn) Maligne Tumoren Postnarkotische Syndrome
Tabelle 1 CoQ10-Defekte
Genorte für primäre CoQ10-Defekte und Klinik
PDSS1 (Untereinheit 1 von COQ1) (OMIM Nr. 607429) Optikus-Atrophie, Taubheit, Mentale Retardierung, Übergewicht
PDSS2 (Untereinheit 2 von COQ1) (OMIM Nr. 610564) Leigh-Syndrom; Nephropathie COQ2 (Para-hydroxybenzoat-Polyprenyl-Transferase) (OMIM Nr. 609825) Multisystemische frühkindliche Manifestation
CABC1 (COQ8) (OMIM Nr. 606980) Cerebelläre Atrophie mit Ataxie und Epilepsie
Genorte für sekundäre CoQ10-Defekte und Klinik ETFDH (OMIM Nr. 231675) muskulärer CoQ10-Defekt
APTX (Aprataxin) (OMIM Nr. 606350) Ataxie, Okulomotorische Apraxie (AOA1)
A. Studnicka-BenkeI, rheuma plus 3/2010
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